Poznato je da starenje ima duboke efekte na ljudski mozak, podstičući promene u sastavu ćelija i ekspresiji gena, dok takođe menja aspekte interakcije između gena i faktora životne sredine. Dok su prethodne studije neuronauke ukazale na mnoge molekularne promene povezane sa starenjem, genetski faktori povezani sa uzrastom koji utiču na specifične neuronske populacije i dalje su slabo shvaćeni.
Nedavne studije o muvama, miševima, primatima i ljudskom moždanom tkivu koje koriste jednoćelijsko ili jednonukleusno RNK sekvenciranje i genetske eksperimentalne tehnike bacaju novo svetlo na ove promene specifične za tip ćelije. Na primer, otkrili su efekte starenja na glijalne ćelije u mišjem i ljudskom mozgu, povezanost između promena specifičnih za ćeliju i modifikovanih proteina hromatina, i uticaj metilacije DNK na starenje različitih tkiva.
Istraživači sa Univerziteta Kalifornije (UC) u San Dijegu i Instituta Salk nedavno su sproveli studiju sa ciljem boljeg razumevanja kako i starost i pol utiču na ljudske kortikalne neurone na nivou jedne ćelije. Njihovi nalazi, objavljeni u Neuronu, nude nove uvide u to kako starenje utiče na sastav ćelija, ekspresiju gena i metilaciju DNK u tipovima ljudskih moždanih ćelija, dok takođe otkrivaju razlike između ekspresije gena i metilacije DNK kod žena i muškaraca.
„Promenjena transkripciona i epigenetska regulacija tipova moždanih ćelija može doprineti kognitivnim promenama sa starijim godinama“, napisali su Jo-Fan Chien, Hanking Liu i njihove kolege u svom radu. „Koristeći jednonukleusnu multi-omičnu DNK metilaciju i sekvenciranje transkriptoma (snmCT-sek) u frontalnom korteksu mladih odraslih i starijih donatora, pronašli smo široko rasprostranjene varijacije vezane za uzrast i pol u specifičnim tipovima neurona.“
Istraživači su ispitali neurone prefrontalnog korteksa u postmortem tkivu iz mozga mladih odraslih (uzrasta od 23 do 30 godina) i starijih odraslih (u dobi od 70 do 74 godine) oba pola. Oni su analizirali ove neurone koristeći genetsku tehniku poznatu kao jednonukleusni multi-omski DNK metilom i sekvenciranje transkriptoma (snmCT-sek).
Tim je sastavio veliki skup podataka koji sadrži profile za više od 55.000 ćelija ekstrahovanih od ukupno 11 ljudskih donora. Dok je utvrđeno da su neki ćelijski procesi stabilni kod svih pojedinaca, čini se da drugi variraju u zavisnosti od starosti i pola osobe.
„Udeo neurona koji eksprimiraju inhibitorni SST (somatostin) i VIP (vazoaktivni intestinalni polipeptid) je smanjen kod starijih donatora“, napisali su Chien, Liu i njihove kolege. „Ekcitatorni neuroni su imali dublje promene vezane za uzrast u ekspresiji gena i metilaciji DNK od inhibitornih ćelija.
„Stotine gena uključenih u sinaptičku aktivnost, uključujući EGR1, manje su eksprimirani kod starijih odraslih osoba. Geni locirani u subtelomernim regionima povećavaju svoju ekspresiju sa godinama i koreliraju sa smanjenom dužinom telomera.“
Analize koje su sproveli istraživači otkrile su da se ekspresija gena uključenih u sinaptičku funkciju (tj. podržavanje komunikacije između neurona putem sinapsi) smanjuje sa godinama. Utvrđeno je da je smanjena regulacija ovih gena praćena povećanjem metilacije DNK, epigenetskom modifikacijom koja podrazumeva dodavanje metil grupe ljudskoj DNK.
Istraživači su takođe primetili značajne polne razlike u ekspresiji gena i metilaciji DNK. Dok je frontalni korteks muških i ženskih donora sadržao iste tipove ćelija, otkrili su da su neki geni više izraženi kod muškaraca (npr. PDIA2) i geni koji su bili izraženiji kod žena (npr. RNA LINC01115).
Obično, žene prolaze kroz proces poznat kao inaktivacija X, koji podrazumeva utišavanje jednog od X hromozoma da bi se ekspresija gena uskladila sa ekspresijom muškaraca (koji imaju samo jedan X hromozom). Ipak, neki geni mogu izbeći ovo utišavanje i biti izraženi u oba ženska X hromozoma.
Istraživači su uspeli da identifikuju obrasce metilacije DNK koji ukazuju na gene povezane sa X-hromozomom koji izbegavaju inaktivaciju X. Jedan od ovih gena je GEMIN8, za koji je utvrđeno da je aktivan u nekim tipovima ćelija uprkos ukupnoj inaktivaciji jednog X hromozoma.
„Mapirali smo polne razlike specifične za ćelijski tip u ekspresiji gena i genima za izbegavanje inaktivacije X“, napisali su Čien, Liu i njihove kolege.
Sve u svemu, ova studija baca dodatno svetlo na specifične efekte starosti i pola na ljudske kortikalne neurone. U budućnosti, eksperimentalne metode koje koriste ovi istraživači mogle bi se koristiti za analizu moždanih tkiva ekstrahovanih iz šire grupe ženskih i muških donatora različite starosti, jer bi to moglo pomoći da se potvrdi njihova otkrića i potencijalno dovede do novih zanimljivih otkrića.
