Naučnici su pronašli potencijalnu novu metu leka za nelečivu bolest masne jetre kod ljudi, prema studiji objavljenoj u eLife-u.
Njihovi nalazi, dobijeni od miševa i biopsija ljudske jetre, sugerišu da bi ciljanje na receptor koji se nalazi pretežno u jetri moglo pomoći u zaštiti od nakupljanja masti, zaustavljajući razvoj ili napredovanje nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD).
NAFLD je stanje bez simptoma gde se masnoća nakuplja u jetri. Pogađa oko 25% svetske populacije i, ako se ne leči, čini oko 85% svih hroničnih nezaraznih bolesti, kao što su dijabetes tipa 2, bolesti srca i hronične bolesti bubrega. Takođe može dovesti do stanja koje se zove nealkoholni steatohepatitis (NASH), nagomilavanja ožiljnog tkiva u jetri (ciroza) i potencijalno raka jetre. Uzrokuju ga poremećaji metabolizma lipida, prekomerna ili nepravilna ishrana, upala, virusna infekcija ili povreda jetre.
„Povećanje fizičke aktivnosti i smanjenje kalorija mogu pomoći u upravljanju NAFLD-om, ali takve promene u načinu života su efikasne samo u njegovim ranim fazama“, objašnjava glavni autor Mengiao Vu, Univerzitet Guangdžou, Guang Dong, Kina. „Ne postoji nijedan lek koji bi preokrenuo prekomerno skladištenje masti u jetri kada se NASH razvio. Stoga, hitno moramo da otkrijemo mehanizme NAFLD-a da bismo pronašli ciljeve za razvoj dijagnostičkih testova i isplativih terapija.“
Vong i njegove kolege su fokusirali svoju pažnju na molekul koji se nalazi na visokim nivoima u jetri — adhezioni receptor povezan sa G-proteinom (Adgrf1), koji je prvi put identifikovan 2002. Kao član porodice G-protein spojenih receptora (GPCR), pripada najvećoj i najraznovrsnijoj porodici receptora na površini ćelije, od kojih su mnogi ključne mete za odobrene lekove. Iako se pokazalo da nekoliko drugih GCPR-a igra ulogu u NAFLD-u, oni se ne nalaze isključivo u ćelijama jetre i imaju potencijal da izazovu neželjene efekte na druge glavne organe. Nasuprot tome, Adgrf1 se nalazi pretežno u jetri, ali njegova funkcija u ovom organu tek treba da se utvrdi.
U ovoj studiji, Vong i kolege su prvo pogledali efekat ishrane sa visokim sadržajem masti na nivoe Adgrf1 u jetri miševa. Otkrili su da su se nivoi Adgrf1 dramatično smanjili u ćelijama jetre miševa nakon dijete sa visokim sadržajem masti, što može biti novi marker za NAFLD.
Zatim su posmatrali efekat promene nivoa Adgrf1 na metabolizam unutar ćelija jetre. Prekomerna ekspresija Adgrf1 nije imala značajan uticaj na telesnu težinu, glukozu natašte, insulin natašte ili insulinsku rezistenciju kod mršavih subjekata. Ali kada nivoi Adgrf1 nisu smanjeni nakon dijete sa visokim sadržajem masti, miševi su imali karakteristike dijabetesa – pokazujući više nivoe glukoze i insulina natašte, kao i insulinsku rezistenciju.
Da bi bili sigurni da su ove promene posledica Adgrf1, tim je koristio pristup genske terapije da blokira Adgrf1 kod gojaznih miševa. Kod gojaznih miševa sa oboljenjem masne jetre, suzbijanje Adgrf1 poboljšalo je glukozu natašte i osetljivost na insulin. Štaviše, blokiranje Adgrf1 je takođe smanjilo akumulaciju lipida u ćelijama jetre, iako je nivo cirkulišuće masti u krvi ostao visok. Tretman koji suzbija adgrf1 takođe je snizio nivoe enzima jetre koji su poznati markeri oštećenja jetre.
Da bi utvrdio kako Adgrf1 ima ovaj efekat, tim je izvršio sekvenciranje RNK na uzorcima jetre miševa kako bi pogledao promene u ekspresiji gena. Ovo je otkrilo promene u enzimu zvanom stearoil coA desaturaza 1 (Scd1), ključnom enzimu za podsticanje masti za koje se zna da igra ulogu u NAFLD, cirkulatornim bolestima i dijabetesu. Njihovi rezultati sugerišu da Adgrf1 takođe igra ulogu u sintezi masti.
Zatim su proverili relevantnost svojih nalaza od miševa kod ljudi, koristeći javni skup podataka o ekspresiji gena za uzorke biopsije jetre kod pacijenata na različitim nivoima progresije bolesti – od zdrave jetre do NAFLD. Zdravi (bez NAFLD) gojazni ljudi imali su nižu ekspresiju Adgrf1 od zdravih ljudi koji nisu imali prekomernu težinu, ali iznenađujuće, ljudi sa NAFLD i gojaznošću imali su sličnu ekspresiju Adgrf1 kao vitki ljudi bez NAFLD. Dalja analiza je sugerisala da je ovaj iznenađujući rezultat uzrokovan upalom u jetri ljudi sa NAFLD, što povećava nivoe Adgrf1. Takođe su otkrili da su nivoi Adgrf1 bili viši u biopsijama pacijenata sa teškim oboljenjem masne jetre (steatoza) od onih sa manje teškom NAFLD.
Uzeti zajedno, ovi rezultati sugerišu da bi smanjenje ekspresije Adgrf1 potencijalno moglo da posluži kao zaštitni mehanizam za zaustavljanje prekomerne akumulacije masti u jetri ljudi sa gojaznošću.
„Pronašli smo dokaze za novu ulogu Adgrf1 u regulisanju metabolizma masti u jetri“, zaključuje viši autor Chi-Ming Vong, vanredni profesor na Politehničkom univerzitetu u Hong Kongu, Hong Kong SAR, Kina. „Nalazi naše studije otvaraju put daljem istraživanju bezbednosti i efikasnosti ciljanja Adgrf1 za lečenje ljudi sa masnom jetrom. Ako se potvrde, ovo bi moglo da obezbedi novi terapijski pristup za pacijente.“
