Sve mutacije raka koje izazivaju otpornost na lekove spadaju u jednu od četiri kategorije. Novo istraživanje je detaljno opisalo svaku vrstu, pomažući da se otkriju ciljevi za razvoj lekova i identifikuju potencijalno efikasne terapije druge linije.
U novoj velikoj studiji, istraživači sa Vellcome Sanger instituta, EMBL-ovog Evropskog instituta za bioinformatiku (EMBL-EBI), Open Targets i saradnici koristili su CRISPR uređivanje gena da mapiraju genetski pejzaž rezistencije na lekove kod karcinoma, fokusirajući se na debelo crevo, pluća i Juingov sarkom. Tim objašnjava kako poznate mutacije utiču na otpornost na lekove i ističe nove promene DNK koje bi se mogle dalje istražiti.
Istraživanje, objavljeno u časopisu Nature Genetics, istraživalo je efekat mutacija na osetljivost na 10 lekova protiv raka, a takođe je identifikovao moguće efikasne tretmane druge linije zasnovane na genetskom sastavu osobe.
Razumevanjem mehanizama kako karcinomi postaju otporni na lečenje, istraživači mogu da identifikuju nove mete za personalizovane terapije, pomognu u lečenju pacijenata na osnovu genetskog sastava njihovog raka, daju opcije lečenja druge linije onima koji ih trenutno nemaju i pomognu u daljem istraživanju da se razviju. lekove protiv raka sledeće generacije koji bi mogli da izbegnu pojavu rezistencije na lekove.
Jedan od glavnih izazova u lečenju raka je rezistencija na lekove. Mutacije u ćelijama raka znače da vremenom postaju manje osetljive na terapije. Nakon što rak postane otporan na početni tretman, sledeće terapije su poznate kao terapije druge linije i opcije za njih mogu biti ograničene. Razumevanje koje molekularne promene izazivaju rezistenciju i šta se može učiniti da se ovo reši, može pomoći u otkrivanju novih opcija i informisati kliničke puteve za specifične mutacije.
Međutim, trenutne metode za identifikaciju mutacija otpornosti na lekove zahtevaju više uzoraka pacijenata sakupljenih tokom dužeg vremena, što ovo čini dugotrajnim i teškim procesom.
Da bi prikupio informacije velikih razmera o mutacijama raka, tim sa Instituta Vellcome Sanger, EMBL-EBI, Open Targets i saradnici koristili su najsavremenije CRISPR uređivanje gena i jednoćelijske genomske tehnike kako bi istražili uticaj više lekova na ljudske ćelije raka. linije i modeli organoidnih ćelija.
Kombinovanjem ovih tehnika, istraživači su uspeli da naprave mapu koja pokazuje otpornost na lekove na različite vrste raka, fokusirajući se na debelo crevo, pluća i Juingov sarkom. Mapa otkriva više o mehanizmima rezistencije na lekove, ističe promene DNK koje mogu biti potencijalni biomarkeri lečenja i identifikuje obećavajuće kombinacije ili terapije druge linije.
Tim je otkrio da mutacije raka spadaju u četiri različite kategorije u zavisnosti od uticaja promene DNK. Mutacije otpornosti na lekove, inače poznate kao kanonske mutacije otpornosti na lekove, su genetske promene u ćeliji raka koje dovode do toga da lek bude manje efikasan. Na primer, promene koje znače da se lek više ne može vezati za svoju metu u ćeliji raka.
Mutacije zavisnosti od droga dovode do toga da neke ćelije raka koriste lek da im pomognu da rastu, umesto da ih unište. Ovo istraživanje podržava upotrebu praznika narkotika u slučaju mutacija zavisnosti od droga, što su periodi bez lečenja. Ovo bi moglo pomoći da se unište ćelije raka ovom vrstom mutacije, jer ćelije sada zavise od lečenja.
Mutacije pokretača su genetske promene za dobijanje funkcije koje omogućavaju ćelijama raka da koriste drugačiji signalni put za rast, izbegavajući put koji je lek možda blokirao.
Na kraju, varijante senzibilizacije na lekove su genetske mutacije koje čine rak osetljivijim na određene tretmane i mogu značiti da bi pacijenti sa ovim genetskim promenama u tumoru imali koristi od određenih lekova.
Istraživanje se fokusiralo na ćelijske linije raka debelog creva, pluća i sarkoma Juinga, jer su sve one sklone razvoju rezistencije i imaju ograničene tretmane druge linije. Tim je koristio 10 lekova protiv raka koji su trenutno propisani ili prolaze kroz klinička ispitivanja kako bi se istaklo da li bi bilo koji od njih mogao da se preradi ili koristi u kombinaciji za rešavanje otpora, smanjujući vreme koje bi bilo potrebno da se bilo koji potencijalni tretman dovede u kliniku.
Razumevanje više o četiri različita tipa DNK promena može pomoći u podršci kliničkim odlukama, objasniti zašto tretmani ne funkcionišu, podržati ideju odmora za lekove kod određenih pacijenata i pomoći u razvoju novih tretmana. Ovo znanje takođe pomaže da se ubrza istraživanje farmaceutskih kompanija o inhibitorima raka sledeće generacije koji bi mogli bolje da spreče rezistenciju na lekove.
Dr Metju Koeljo, prvi autor sa Instituta Vellcome Sanger i Open Targets, rekao je: „Ćelije raka koje razvijaju otpornost na tretmane je ogroman problem, a brz način da se identifikuju ove mutacije kod pacijenata i razumeju kako se boriti protiv njih je ključno za Lečenje raka opisuje kako mutacije spadaju u četiri različite grupe, za koje su možda potrebni različiti planovi lečenja, pauza u lečenju može da pomogne da se izgradi veliki i brz način za razumevanje rezistencije na lekove i nadamo se da će se naći novi ciljevi za tretmane druge linije.“
Dr Magdalena Štraus, autorka studije koja je ranije radila na EMBL-ovom Evropskom institutu za bioinformatiku (EMBL-EBI), a sada na Univerzitetu u Ekseteru, dodala je: „Kombinovanjem najsavremenije CRISPR uređivanja gena i jednoćelijskih tehnika sa statističkim mašinskim učenjem, mi smo bili u mogućnosti da dobijemo detaljnu sliku specifičnih mehanizama pomoću kojih svaka od pojedinačnih mutacija koje smo proučavali utiče na odgovor na lek.
„Funkcionalni okvir koji smo izgradili omogućava istraživačima da počnu da sastavljaju kompletnu mapu uobičajenih DNK promena koje se vide tokom lečenja raka, dodajući našem kolektivnom znanju. Takođe naglašava mutacije koje bi se mogle koristiti kao biomarkeri, naglašavajući ćelije raka koje su više osetljiv na određene tretmane, što bi moglo pomoći u informisanju budućih kliničkih ispitivanja.“
Dr Metju Garnet, stariji autor sa Instituta Vellcome Sanger i Open Targets, primetio je: „Pre ove studije, bilo je teško dobiti opšte razumevanje zašto i kako se razvija rezistencija na lekove kod raka. Ovo istraživanje nas dovodi korak bliže da bude u stanju da uskladi kombinacije ili terapije druge linije sa genetskim sastavom osobe, da pokuša da obezbedi da tretmani budu što efikasniji i personalizovaniji.
„Pored toga, verujemo da će naš novi sistematski pristup biti važan za razumevanje genetskih mehanizama rezistencije na nove lekove u budućnosti. Ovo bi moglo pomoći čak i pre pojave rezistencije u klinici, a ovi rani uvidi će poboljšati razvoj lečenja raka.“
