Istraživanje koje je vodio Univerzitet u Mičigenu pružilo je ubedljive dokaze koji bi mogli da reše fundamentalnu misteriju u sastavu fibrila koji igraju ulogu u Alchajmerovoj, Parkinsonovoj i drugim neurodegenerativnim bolestima.
Istraživački tim izveštava o svojim nalazima u časopisu PLOS Biologija.
„Videli smo da pacijenti već duže vreme imaju ove fibrilne strukture u mozgu“, rekla je Ursula Jakob, viši autor nove studije. „Ali pitanja su: šta rade ovi fibrili? Koja je njihova uloga u bolesti? I, što je najvažnije, možemo li učiniti nešto da ih se otarasimo ako su odgovorni za ove razorne bolesti?“
Iako novi nalaz ne daje eksplicitan odgovor na ta pitanja, može pružiti nedostajući deo slagalice za istraživače koji pokušavaju da shvate kako ove bolesti funkcionišu na molekularnom nivou. Jasno je da je potrebno ovo intimnije razumevanje, s obzirom na nedostatak mogućnosti lečenja Alchajmerove bolesti, rekao je Jakob.
Uprava za hranu i lekove odobrila je tri nova leka za Alchajmerovu bolest od 2021. godine, ali je tome prethodilo 17 godina bez novih odobrenja uprkos stotinama kliničkih ispitivanja (čak i sada se procenjuje više od 100 kandidata za lekove).
„S obzirom na sva ova neuspešna klinička ispitivanja, i dalje nam nedostaju neki važni delovi ove slagalice“, rekao je Jakob, profesor na UM odeljenju za molekularnu, ćelijsku i razvojnu biologiju. „Dakle, fundamentalno istraživanje koje mi i mnogi drugi širom sveta radimo je kritično neophodno ako ikada želimo da lečimo, a još manje da eliminišemo, ove strašne bolesti.
Istraživači su dugo znali da su fibrile – sićušne vitice sastavljene od nevidljivo malih građevinskih blokova zvanih amiloidni proteini – povezane sa brojnim neurodegenerativnim bolestima. Ali važna su pitanja o tome kako se ove strukture izgrađuju u telu i kako utiču na napredovanje ovih poremećaja.
Naše razumevanje fibrila nastavlja da se razvija kako naučnici uvode nove alate i metode za intimnije ispitivanje struktura. Jedna od tih inovacija je poznata kao kriogena elektronska mikroskopija ili krio-EM.
„Ovo je veoma sofisticirana tehnika“, rekao je Jakob. „Sa njim možete videti kako ovi fibrili izgledaju veoma detaljno.
Godine 2020., međunarodni tim predvođen istraživačima u Kembridžu koristeći krio-EM otkrio je misterioznu masu unutar fibrila koje su izvučene od pacijenata sa neurodegenerativnom bolešću zvanom multipla sistemska atrofija.
Iako su istraživači mogli da okarakterišu fibrile sve do pojedinačnih jedinica aminokiselina koje izgrađuju veću strukturu proteina, ostao je nepoznat materijal koji se proteže duž dužine fibrila.
„Bilo je tačno u sredini fibrila i nisu imali pojma šta je to“, rekao je Jakob. „Nazvali su to ‘misterioznom gustinom’.
Sada, Jakob i njene kolege su pokazali da bi sveprisutni biološki polimer nazvan polifosfat mogao biti ta misteriozna gustina.
Polifosfat je molekul koji se danas nalazi u svakom živom biću i koristili su ga organizmi tokom eona evolucije, rekao je Jakob. Takođe se smatra da ima veze sa nekoliko neurodegenerativnih stanja zahvaljujući laboratorijskim eksperimentima koje su izveli Jakob i drugi naučnici.
Na primer, njen tim je pokazao da polifosfat pomaže u stabilizaciji fibrila i smanjuje njihov destruktivni potencijal protiv neurona kultivisanih u laboratoriji. Drugi istraživači su pokazali da se količina polifosfata u mozgu pacova smanjuje sa godinama.
Ovi rezultati ukazuju na to da bi polifosfat mogao biti važan u zaštiti ljudi od neurodegenerativnih bolesti. Ipak, naučnicima su nedostajali direktni dokazi da jeste.
„U epruvetama možete mnogo toga da uradite“, rekao je Jakob. „Pitanje je koji su istinski relevantni u ljudskom telu.“
Ljudski mozak je, međutim, neverovatno složeno okruženje. Naučnici tek treba da osmisle eksperiment koji bi mogao jasno da razjasni ulogu polifosfata u tome.
Ali naučnici su imali precizne, 3D strukture pravih fibrila od ljudi zahvaljujući ranijim istraživanjima. Stvaranjem kompjuterskih modela tih struktura, Jakob i njen tim su mogli da pokrenu simulacije koje su pitale kako će polifosfat stupiti u interakciju sa fibrilom. Otkrili su da se veoma dobro uklapa u tajanstvenu gustinu.
Zatim su napravili korak dalje i prilagodili strukturu fibrila, menjajući aminokiseline koje su se graničile sa misterioznom gustinom. Kada su testirali ove varijante fibrila, otkrili su da polifosfat više nije povezan sa njima i da više ne štiti neurone od toksičnosti fibrila.
„Zato što nismo u mogućnosti da izvučemo polifosfat iz fibrila dobijenih od pacijenata – to jednostavno nije tehnički moguće – ne možemo sa sigurnošću reći da je to zaista tajanstvena gustina“, rekao je Jakob. „Ono što možemo reći je da imamo veoma dobre dokaze da tajanstvena gustina odgovara polifosfatu.
Njihov rad dovodi do hipoteze da bi pronalaženje načina da se održi odgovarajući nivo polifosfata u mozgu moglo usporiti napredak neurodegenerativne bolesti. Ali dokazivanje toga će i dalje zahtevati velika ulaganja vremena i novca, rekao je Jakob, i verovatno će na tom putu biti rešene nove misterije.
„Rekla bih da smo još uvek u veoma ranoj fazi. Tek nedavno je postalo jasno da postoje dodatne komponente u ovim fibrilima“, rekla je ona. „Ove komponente mogu igrati ogromnu ulogu ili možda neće igrati nikakvu ulogu. Ali samo ako imamo delove slagalice na mestu, možemo se nadati da ćemo biti u stanju da se uspešno borimo protiv ovih izuzetno razornih bolesti.“
