Nova studija istraživača sa Univerziteta Teksas MD Anderson Cancer Center naglašava nove uvide u evoluciju multiplog mijeloma od prekursorske bolesti, što može pomoći u boljem identifikovanju pacijenata koji će verovatno napredovati i razviti nove intervencije.
Objavljena u Cancer Cell, studija integriše upareno jednoćelijsko sekvenciranje RNK i sekvenciranje receptora B ćelija od 64 pacijenta sa multiplim mijelomom ili prekursorskom bolešću. Studija je postigla nekoliko značajnih prekretnica u nastojanju da se bolje razume ovaj evolucioni proces i veruje se da je najveća kohorta uzoraka pacijenata prekursora mijeloma analiziranih u rezoluciji jedne ćelije.
Kako multipli mijelom, smrtonosni i neizlečivi rak plazma ćelija u koštanoj srži, evoluira iz stanja prekursora kao što je monoklonalna gamopatija neodređenog značaja (MGUS) i tinjajući multipli mijelom ostaje uglavnom misterija. Da bi se odgovorilo na to pitanje, ovu studiju je osmislila Elisabet Manasanch, MD, vanredni profesor limfoma/mijeloma, u saradnji sa doktorom Linghua Vang, vanrednim profesorom genomske medicine i Minghao Dangom, dr. postdoktorski saradnik u laboratoriji Vang.
„Ovo istraživanje je veliki korak ka razumevanju evolucione mape puta koja vodi do mijeloma“, rekao je Vang. „Pored toga, postoji značajna klinička nezadovoljena potreba za pronalaženjem i validacijom novih biomarkera kako bi se identifikovali pacijenti sa visokim rizikom od progresije koji bi imali najviše koristi od ranih intervencija lečenja.“
Među značajnim dostignućima ove studije je metodologija korišćena za prikupljanje uzoraka. Dok je hibridizacija fluorescencije in situ (FISH) trenutno standard nege za identifikaciju genetskih abnormalnosti kod prekursora višestrukog mijeloma, niska čistoća tumora u fazi prekursora je poznato ograničenje.
Integracijom FISH-a sa podacima sekvenciranja jedne ćelije, istraživači su uspeli da prevaziđu ovo ograničenje i temeljno analiziraju transkriptomski pejzaž čak i najranijih prekursora. Ovo je takođe dovelo do boljeg usavršavanja genetskih podtipova.
Prema istraživačima, integracija jednoćelijskog RNK sekvenciranja i sekvenciranja receptora B ćelija nudi prednosti za otkrivanje klonalnih ili aberantnih plazma ćelija tokom ranih faza tumorigeneze.
Na primer, ove plazma ćelije su možda već bile podvrgnute klonskoj ekspanziji, ali ostaju manje transformisane, pokazujući genomske i transkriptomske karakteristike slične normalnim ćelijama. Ovo može dovesti do pogrešne klasifikacije kada se oslanja isključivo na scRNA-sek pristup.
Jedan važan nalaz bila je značajna genomska i transkripciona heterogenost prisutna u najranijim stadijumima prekursora, uključujući MGUS, čak i kod jednog pacijenta. Dok su prethodne studije prijavile takvu heterogenost, ova studija dalje otkriva da se intratumoralna heterogenost proteže na uspostavljene gene povezane sa mijelomom, kao što su CCND1, CD38, BCMA, LAMP5, MIC, od kojih su neki ciljani u kliničkim ispitivanjima.
Pored toga, istraživači su sproveli detaljnu karakterizaciju promena na različitim nivoima (transkriptom, genom i klonalnost) u vezi sa statusom diferencijacije ćelija i identifikovali različite obrasce korelacije unutar genetskih podtipova. Dinamičke promene u ekspresiji gena povezane sa mijelomom tokom procesa diferencijacije ukazivale su na gene potencijalno povezane sa progresijom bolesti.
„Ova studija razotkriva složenost plazma ćelija prekursora i njihove interakcije unutar njihovog okruženja životne sredine u mnogo višoj rezoluciji nego što je ranije utvrđeno zahvaljujući tehnološkim ograničenjima koja je jednoćelijsko sekvenciranje sada prevazišlo“, rekao je Manasanč.
Studija je takođe otkrila da su stanja prekursora uglavnom pratila linearni obrazac evolucije, dok je napredni multipli mijelom pokazao obrazac grananja, što može pomoći istraživačima da bolje razumeju biološke promene povezane sa progresijom bolesti.
Na kraju, istraživači su identifikovali 15 glavnih podtipova imunih ćelija i stromalnih ćelija u mikrookruženju tumora. Oni su primetili značajne varijacije u sastavu mikrookruženja, kao i razlike u interakciji između tumora i mikrookruženja u uzorcima različitih genetskih podtipova.
Studija koja je u toku obuhvata više od 250 pacijenata, od kojih je 64 sekvencirano za ovu publikaciju. Istraživači nastavljaju da profilišu dostupne uzorke i planiraju da dalje istraže potencijal da se njihova otkrića prevedu u klinički uticaj.
