Transporter noradrenalina, takođe poznat kao transporter noradrenalina (NET), je član porodice monoaminskih transportera (MATs), koja takođe uključuje transporter serotonina (SERT) i transporter dopamina (DAT). Ovi transporteri kolektivno regulišu koncentraciju neurotransmitera u sinapsama i održavaju ravnotežu neurotransmitera u telu.
MAT su primarne mete za psihostimulante i antidepresive, a abnormalna NET funkcija je usko povezana sa neuropsihijatrijskim poremećajima kao što je poremećaj pažnje i hiperaktivnost (ADHD).
Funkcija MAT-a je regulisana oligomerizacijom posredovanom holesterolom i lipidima. Utvrđeno je da su i NET i SERT povezani sa regionima bogatim holesterolom u moždanom tkivu i transficiranim ćelijskim linijama.
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) promoviše NET dimerizaciju i reguliše efluks supstrata. Međutim, ograničene strukturne informacije omele su razumevanje preciznih načina vezivanja NET-a sa supstratima i antidepresivima, mehanizama selektivnog prepoznavanja antidepresiva od strane tri MAT podtipa, i preciznih mehanizama pomoću kojih holesterol i lipidi regulišu funkciju NET-a i njegov proces oligomerizacije.
U studiji objavljenoj u časopisu Priroda, istraživački tim predvođen Erikom H. Ksuom (Ksu Huakiang) i Jangom Dehuom sa Šangajskog instituta Materia Medica Kineske akademije nauka, koristeći krioelektronsku mikroskopiju sa jednom česticom, dobio je osam slika visoke rezolucije strukture ljudskog NET homodimera.
Dobijene strukture, kao prve strukture visoke rezolucije divljeg tipa ljudskog NET-a pune dužine, uključivale su okludiranu konformaciju vezanu sa supstratom norepinefrinom (NE), apo stanje bez veze sa supstratom i otvorene konformacije vezane sa šest antidepresivi (nizoksetin, amitriptilin, maprotilin, nomifenzin, tomoksetin i nefopam), sa rezolucijama u rasponu od 2,9 do 3,4 angstroma.
Na osnovu ovih struktura visoke rezolucije, istraživači su otkrili da NET formira homodimer posredovan holesterolom i lipidima na interfejsu, što predstavlja novi mehanizam dimerizacije transportera. Takođe su otkrili kako se prirodni supstrat norepinefrin vezuje u centralnom džepu NET-a. Pored toga, pokazali su da strukture sa šest različitih antidepresiva ilustruju preklapajuće, ali različite načine vezivanja, dajući selektivnost podtipa u odnosu na druge monoaminske transportere.
Ovi nalazi, značajno unapređujući razumevanje strukture, regulacije i inhibicije NET-a, pomoći će dizajnu antidepresiva zasnovanom na strukturi i terapijama za neuropsihijatrijske bolesti.
Otkrića u vezi sa jedinstvenim NET homodimerskim interfejsom i regulacijom zavisnom od holesterola su od interesa za polja membranskih proteina i transportera, i pružaju trag za model „lipidnog splava“ ćelijske membrane.
