Infekcije Helicobacter pilori (H. pilori) su obično povezane sa bolovima u stomaku, nadimanjem i kiselošću. Klinički dokazi sugerišu da infekcija H. pilori cagA + sojevima dramatično povećava rizik od razvoja raka želuca.
Specijalizovani protein koji H. pilori isporučuje domaćinu, onkoprotein „CagA“, pokazalo se da interaguje sa više proteina domaćina i promoviše karcinogenezu želuca (transformaciju normalnih ćelija u ćelije raka). Međutim, osnovni mehanizmi povezani sa njegovom biohemijskom aktivnošću još uvek nisu u potpunosti utvrđeni.
Nova studija objavljena u Science Signalingu 18. jula 2023. deli uvid u dodatni mehanizam onkogenog delovanja CagA.
„CagA stupa u interakciju sa više proteina domaćina unutar epitelnih ćelija želuca, izazivajući tako puteve povezane sa onkogenezom i promovišući karcinogenezu želuca. Bili smo radoznali da saznamo koji putevi su uključeni u ovaj proces“, kaže dr Atsushi Takahashi-Kanemitsu, glavni autor studiju i docent, Odsek za biohemiju i sistemsku biomedicinu, Univerzitet Juntendo, kako navodi motivaciju za sprovođenje ove studije.
Da bi sproveli svoju studiju, istraživači su izrazili onkoprotein CagA u tri različita modela – embrione Ksenopus laevis (laboratorijske žabe), želudac odraslog miša i kultivisane ljudske epitelne ćelije želuca – i pokušali da razumeju njegov efekat na ćelije i puteve domaćina. .
Tim je primetio da je ekspresija onkoproteina CagA u embrionima Ks. laevis dovela do oštećenja konvergentnih pokreta ekstenzije—pomeranja ćelija primećenih tokom embrionalnog razvoja koji su uključeni u oblikovanje ili izduživanje tkiva i organa organizma. Ovo oštećenje je dodatno ometalo naredne ključne procese embrionalnog razvoja, uključujući formiranje ose tela.
Slično, tim je izveo eksperiment koristeći odrasle miševe. Oni su generisali genetski modifikovane (transgene) miševe koji specifično eksprimiraju CagA onkoprotein u epitelnim ćelijama želuca kao odgovor na lečenje tamoksifenom.
Istraživači su primetili da ekspresija CagA u želucu odraslih miševa izaziva povećanje dubine piloričnih žlezda – sekretornih žlezda koje olakšavaju varenje/funkciju želuca – i takođe izaziva abnormalno/prekomerno umnožavanje ćelija, što je fenomen koji je izuzetno primećen kod različitih tipova karcinoma. Ovo je takođe dovelo do izmeštanja proteina „VANGL1/2″ – članova porodice proteina sličnih Van Gogu (VANGL), koji igraju ključne uloge u različitim biološkim procesima – sa plazma membrane u citoplazmu.
Ekspresija CagA je takođe rezultirala manjim brojem diferenciranih enteroendokrinih ćelija, koje su specijalizovane ćelije u gastrointestinalnom traktu koje pomažu u varenju.
Konačno, tim je eksprimirao CagA onkoprotein u kultivisanim ljudskim epitelnim ćelijama želuca. Eksperimenti su jasno pokazali da je mali region CagA onkoproteina bio u interakciji sa ostacima aminokiselina iz proteina VANGL1/2, što je dovelo do njegovog pomeranja (fenomen takođe primećen u modelu miša) i rezultirao poremećajem Vnt/PCP puta — ključni biološki „štafet“ koji utiče na razvoj.
Dopisni autor Masanori Hatakeiama, šef laboratorije, Institut za mikrobnu hemiju, Fondacija za istraživanje mikrobiološke hemije, kaže: „Perturbacija Vnt/PCP signalizacije od strane H. pilori CagA-VANGL interakcije indukuje hiperplastične promene, zajedno sa poremećenom diferencijacijom ćelija u želučanoj žlezdi. Ovo, u kombinaciji sa drugim onkogenim CagA akcijama, može doprineti razvoju raka želuca.“
Ukratko, istraživači zaključuju da su kroz ovu studiju mogli da razjasne molekularne mehanizme uključene u karcinogenezu želuca izazvanu H. pilori, steknu uvid u ulogu Vnt/PCP puta u karcinogenezi i predlože ga kao potencijalnu metu. za kliničke intervencije protiv H. pilori cagA + infekcija.
