Inovativni projekat za prenamenu postojećih lekova za njihov potencijal kao antibiotika otkrio je veoma obećavajućeg kandidata sa moćnim i jedinstvenim načinom ubijanja bakterija otpornih na lekove.
Istraživačka saradnja između Univerziteta u Lajdenu, Holandija i Centra Džon Ines, Velika Britanija, pregledala je hemijsku biblioteku od 352 mala molekula na antimikrobnu aktivnost. Ovi molekuli su našli primenu u ljudskim terapijama za rak, ali nisu testirani na njihovu sposobnost da ubijaju štetne bakterije poput Escherichia coli.
Na ekranu je identifikovano 12 jedinjenja koja inhibiraju rast bakterija. Najmoćniji od njih, predstavnik klase jedinjenja zvanih izohinolin sulfinamidi, hemijski su optimizovali istraživači sa Univerziteta u Lajdenu.
Poboljšano jedinjenje, LEI-800, pokazalo je antimikrobnu aktivnost protiv E. coli i K. pneumoniae, dve gram-negativne bakterije koje često izazivaju bolničke infekcije.
Da bi saznali zašto su jedinjenja bila u stanju da ubiju ove štetne bakterije, istraživači su odabrali prirodne otporne sojeve. Otkrili su da svi otporni sojevi sadrže mutacije u genima koji kodiraju bakterijski enzim DNK girazu, što ukazuje da je ovo bila meta jedinjenja.
Giraza je bakterijska topoizomeraza: enzim koji razbija i ponovo spaja DNK kako bi uklonio čvorove i zaplete i stoga je neophodan za rast bakterija. Giraza se ne javlja kod ljudi i kao takva je meta esencijalnih fluorokinolonskih antibiotika. Međutim, efikasnost fluorokinolona je ozbiljno ugrožena rastućom otpornošću bakterija.
Tim Džona Insa je koristio krio-EM mikroskopiju da potvrdi da se LEI-800 zaista vezuje za E. coli girazu i inhibira je na način bez presedana sprečavajući enzim da preseče DNK.
Potraga za novim antibioticima je globalna zdravstvena hitna situacija sa novim antibioticima koji su hitno potrebni da bi se održao korak sa gram-negativnim bakterijama otpornim na lekove. Ova studija otvara put za razvoj potpuno nove klase molekula koji ciljaju na gram negativne bakterije koje su postale otporne na postojeće lekove.
„Uzbuđujuće je što na ovaj način možemo pronaći potpuno novu vrstu antibiotika“, kaže jedan od autora studije, dr Dmitrij Ghilarov iz Centra Džon Ines.
„Prenamena postojeće biblioteke uspešnih jedinjenja dobijenih za druge namene je vredan pristup jer uklanja sve troškove povezane sa sintezom nove biblioteke.
„Jedinstveni džep za vezivanje jedinjenja (način na koji ono stupa u interakciju sa ciljnim enzimom) znači da bi jedinjenje moglo da ponudi dodatnu liniju napada ako se koristi u tandemu sa postojećim antibioticima koji su delimično efikasni.
Pristup iznet u ovoj studiji obećava još otkrića u budućnosti, kaže dr Ghilarov. On dodaje: „Neverovatno je pomisliti da smo pregledali malu biblioteku dizajniranu da cilja jednu klasu enzima, humane kinaze, i pronašli potpuno novi inhibitor topoizomeraze.
„Što se tiče hemije koja je dostupna kompanijama za otkrivanje lekova, to je mala količina—oni pregledaju milione jedinjenja tako da je potencijal za otkrivanje lekova korišćenjem ovog pristupa ogroman.“
Dobro poznati primeri prenamene lekova uključuju antiinflamatorni lek aspirin koji u malim dozama deluje kao selektivni lek protiv zgrušavanja krvi, ili sildenafil (vijagra), lek za erektilnu disfunkciju koji je prvobitno razvijen za kontrolu krvnog pritiska.
Dr Ghilarov kaže: „Biologija je neverovatno složena, postoje hiljade različitih proteina u svakoj ćeliji koji predstavljaju bezbroj dostupnih površina, i ne bi trebalo da bude iznenađujuće da se mali molekul može vezati za više od jedne mete.“
„Prenamena je u srži načina na koji je čovečanstvo otkrilo lekove iz prirode: zaista, mnoge lekove protiv raka, kao što su doksorubicin ili bleomicin, proizvode bakterije u zemlji Streptomices kako bi eliminisale svoje bakterijske konkurente.“
Sledeći koraci za ovo istraživanje su dalja optimizacija LEI-800 i kretanje napred ka kliničkim ispitivanjima i komercijalizaciji.
Rad, „Otkriće izohinolin sulfonamida kao inhibitora alosterične giraze sa aktivnošću protiv bakterija rezistentnih na fluorokinolone“, pojavljuje se u Nature Chemistry.
