Šta nam arheogenetika govori o steatozi jetre kod drevnih i modernih ljudi

Šta nam arheogenetika govori o steatozi jetre kod drevnih i modernih ljudi

Istraživači iz Univerzitetske bolnice u Vircburgu (UKV), Univerzitetske bolnice Homburg (UKS) i Instituta Maks Plank za evolucionu antropologiju u Lajpcigu (MPI-EVA), svi u Nemačkoj, analizirali su DNK iz svetske baze podataka od više od 10.000 drevnih i savremeni ljudi da traže poreklo mutacije gena za masnu jetru PNPLA3 i objasne njegovo izuzetno visoko globalno prisustvo danas. Studija je objavljena u Gut.

Jetra je centralni organ u ljudskom telu odgovoran za metabolizam ugljenih hidrata i masti. Prekomerno taloženje masti u jetri se javlja u uslovima prekomerne ishrane i kreće se od benigne steatoze koja pogađa do 30% moderne populacije do inflamatornog, progresivnog stanja koje se naziva steatohepatitis. Ovo poslednje može dovesti do teških ožiljaka (fibroze ili čak ciroze) i raka jetre.

Taloženje masti u jetri nije modulisano samo faktorima životne sredine kao što je ishrana, već i genetskom predispozicijom. Utvrđeno je da je uobičajena varijanta gena PNPLA3 značajno povezana sa povećanim rizikom od razvoja steatotične bolesti jetre i segregacije u današnjoj ljudskoj populaciji, što prelazi 70% učestalosti u Mezoameriki.

Jedna hipoteza za široko rasprostranjenost ove varijante uprkos njenim nepovoljnim efektima na ljudsko zdravlje je da su nepovoljni geni uključeni u metabolizam možda evoluirali za preživljavanje u eri kasnog paleolita. Sposobnost skladištenja masti je verovatno bila prednost tokom većeg dela ljudske istorije, ali je sada štetna u savremenim uslovima života.

Da bi istražili drevno poreklo PNPLA3 varijante rs738409, istraživači su prvo istražili dublji evolucioni kontekst u drugim vrstama iz stabla ljudske loze. Analizirajući referentnu sekvencu genoma primata postalo je jasno da svi veliki majmuni (šimpanze, bonobo, gorila, orangutan) zapravo nose varijantu gena predaka, manje rizične.

Međutim, iznenađujuće je da svi dostupni genomi neandertalaca (ukupno 21) i denisovanskog genoma (dva, uključujući jedinstveni u svetu neandertalski/denisovan hibrid) koji datiraju od 40.000a65.000 BP su isključivo nosili alel rizika koji sugeriše fiksaciju njihove zajedničke varijante alela u predak.

Ovi nalazi su doveli do zaključka da se glavna varijanta gena za masnu jetru PNPLA3 morala razviti pre podele ljudske loze pre nekih 700.000 godina.

Širok raspon frekvencije varijanti alela kod današnjih ljudi u rasponu od 8% u Keniji do 72% u Peruu postavlja pitanje njegove putanje. Istraživači su prvo vizuelno pregledali frekvencije alela od današnjeg dana unazad kroz poslednjih 15.000 godina, gde je dovoljno drevnih genoma u većini regiona sveta dostupno za procenu učestalosti alela.

Sve u svemu, unutar ovog relativno nedavnog vremenskog perioda, distribucije predaka i varijantnih alela kod modernih ljudi otprilike odgovaraju distribuciji koju danas posmatramo, uključujući visoku učestalost alela rizika od masne jetre u Americi čak i u najranijim uzorcima od pre oko 10.000 godina. .

Da bi kvantifikovao promene kroz vreme, tim iz Vircburga, Homburga i Lajpciga je konačno izvršio statističke analize grupisajući moderne ljudske pojedince prema geografiji i starosti. Iako se učestalost alela rizika smanjuje tokom vremena sa 15.000 BP do danas, nije se mogao dobiti značajan signal za genetsku selekciju tokom ovog relativno kratkog vremenskog perioda.

Šta nam ovi arheogenetski nalazi mogu reći o steatozi jetre kod drevnih i modernih ljudi? „Može se spekulisati da naše zapažanje podvlači pretpostavljenu prednost skladištenja masti u jetri u hladnoj klimi, a posebno za neandertalce u uslovima ledenog doba“, objašnjava prof. Andreas Geier, šef hepatologije u Univerzitetskoj bolnici u Vircburgu (UKV).

U prilog ovoj hipotezi govore nedavni podaci o populaciji Jakuta u najhladnijem severoistočnom regionu Rusije, gde alel varijante PNPLA3 preovlađuje u skoro 90% populacije, kaže prof. Marcin Kravczik, još jedan stručnjak za genetiku uključen u studiju sa Univerziteta Homburg. Bolnica (UKS), Nemačka, ističe. „Kao posledica ove studije, funkcije PNPLA3 na proizvodnju toplote izvan jetre svakako zaslužuju buduća istraživanja“, zaključuje prof. Geier.

Da li odsustvo signala prirodne selekcije u arheogenetskim zapisima na kraju predstavlja argument protiv hipoteze o prirodnoj selekciji tokom paleolitske ere? Dr Stephan Schiffels, vođa grupe na Institutu Maks Plank za evolucionu antropologiju (MPI-EVA), savetuje oprez. „Iako naša analiza na nivou genoma nije otkrila značajne signale prirodne selekcije tokom poslednjih 10.000 godina, još uvek postoji mogućnost da selekcija bude aktivna u vremenskim periodima starijim od onoga što možemo statistički analizirati danas.“

Najočiglednije pitanje koje proizilazi iz ove studije je da li varijanta PNPLA3 rs738409 predstavlja genetsko nasleđe (gensku mešavinu) neandertalaca, posebno pošto je druga varijanta gena u lokusu SLC16A11 koja predisponira dijabetes melitus i skladištenje masti u jetri predstavljena savremenim ljudima iz Neandertha.

Dr Šifels daje jasan odgovor: „Prisustvo varijante PNPLA3 u afričkim populacijama predstavlja argument protiv introgresije neandertalaca u moderne ljude kao glavnog izvora ove varijante u savremenim populacijama, iako je možda doprinelo tome.

Zaista, naknadne analize na Institutu Maks Plank za evolucionu antropologiju u Lajpcigu pokazuju da je 1 od 1.000 savremenih alela PNPLA3 varijante možda izveden iz genoma neandertalca.

Svi uključeni istraživači se slažu da ovaj zajednički istraživački projekat između medicinskih i arheogenetskih stručnjaka omogućava važne nove uvide u evolucionu osnovu ljudskih metaboličkih bolesti i otkriva neočekivane fiziološke aspekte dugo poznatih genetskih varijanti.