Istraživači su stekli uvid u to kako bi toksični protein, za koji se zna da izaziva mišićnu distrofiju, mogao biti deaktiviran – pretkliničko otkriće koje bi moglo da predvodi tretman za iscrpljujuću bolest.
Facioskapulohumeralna mišićna distrofija (FSHD) je progresivno stanje koje oslabljuje mišiće koje karakteriše smrt mišićnih ćelija i tkiva. Trenutno je neizlečiv i neizlečiv.
Otkriće, iz globalne istraživačke saradnje koju vodi VEHI, otkrilo je da se gen povezan sa FSHD može bezbedno pojačati u laboratoriji kako bi potencijalno onemogućio toksični protein, približavajući tim pronalaženju budućeg tretmana za genetsko stanje.
FSHD pogađa oko 870.000 ljudi širom sveta, uključujući više od 1.000 Australijanaca.
Nasledna bolest je uzrokovana proizvodnjom toksičnog proteina koji se ne može efikasno „isključiti“. SMCHD1, gen koji su otkrili VEHI istraživači 2008. godine, ključan je za isključivanje proizvodnje ovog toksičnog proteina.
Profesorka VEHI-ja Marnie Blevitt predvodi jedini napor u otkrivanju lekova na svetu koji koristi dubinsko razumevanje SMCHD1 za dizajniranje novih terapija za lečenje degenerativnih poremećaja kao što je FSHD.
Profesorka Marni Bluit, vd zamenika direktora i šefa laboratorije u VEHI, rekla je da je od neprocenjive vrednosti znati da se gen može bezbedno pojačati u laboratoriji, nakon godina istraživanja koja su označila ovu mogućnost.
„Dok većina ljudi sa FSHD ima normalan životni vek, njihov kvalitet života je značajno smanjen zbog izazova koje doživljavaju zbog ozbiljne slabosti mišića koju izaziva ova bolest. Želimo da poboljšamo njihovo zdravlje i kvalitet života“, ona rekao.
„Što manje SMCHD1 ljudi imaju, to su simptomi bolesti gori.“
„To je zato što SMCHD1 normalno utišava ekspresiju proteina za koji je poznato da uništava mišićnu funkciju u FSHD. Kada ovaj proces ne funkcioniše, uzrokuje da se ovaj toksični protein proizvodi u višku, utičući na zdrave mišiće.“
„Zbog toga je naš tim posvetio godine pronalaženju načina da pojača funkciju SMCHD1, u nadi da će ograničiti proizvodnju ovog toksičnog proteina i zaštititi funkciju mišića.“
U saradnji sa Medicinskim centrom Univerziteta Leiden (Holandija), tim je otkrio da je u pretkliničkim modelima bolesti, pojačavanje funkcije SMCHD1 ograničilo proizvodnju toksičnog proteina, bez štetnih nuspojava.
„Sledeći korak je da shvatimo kako da prevedemo ove prekretnice u korist ljudi, određivanjem najboljeg načina da se pojača SMCHD1 i njegove moći utišavanja kako bi se, nadamo se, pronašao lek za FSHD.
Istraživanje, objavljeno u Nature Communications, takođe prepisuje prethodno otkriće o tome kako SMCHD1 izvršava svoje mogućnosti utišavanja.
U 2018. godini, istraživači VEHI-ja otkrili su da SMCHD1 okuplja gene koje obično utišava u određene regione jezgra u svakoj ćeliji.
Andres Tapia del Fierro, prvi autor rada i dr. student u laboratoriji profesora Bluita, rekao je da njegovi nalazi pokazuju da sposobnost prikupljanja gena nije zapravo povezana sa njegovim funkcijama utišavanja.
„Ovo je bilo neočekivano, ali ključno otkriće koje je zaista iznenadilo tim“, rekao je Tapia del Fierro.
„Bez ovog fundamentalnog otkrića, i dalje bismo mislili da su ove dve funkcije povezane.
„Ovo bi nas videlo da posvetimo godine pokušavanju da pronađemo nove načine da pojačamo funkciju SMCHD1, povećavajući njegovu sposobnost prikupljanja gena – za šta sada znamo da neće funkcionisati.“
Istraživači se umesto toga fokusiraju na druge aktivnosti SMCHD1 koje bi potencijalno mogle biti pojačane kako bi se poboljšale njegove sposobnosti utišavanja gena.
„Neka od najznačajnijih naučnih otkrića proizilaze iz ovih vrsta mehaničkih otkrića, koja transformišu naše razumevanje i omogućavaju nam da razdvojimo različite aktivnosti proteina kako bismo analizirali njegove različite uloge“, rekao je Andres Tapia del Fierro.
„Da bismo stvorili terapiju protiv SMCHD1, moramo imati dubinsko razumevanje o tome kako protein funkcioniše.“
„Dok još ne znamo kako da pojačamo funkciju SMCHD1 u ljudskom kontekstu, saznanje šta neće funkcionisati nam omogućava da započnemo proces eliminacije koji će nas približiti osvajanju molekularnog džekpota.
„Svako otkriće nam takođe omogućava da steknemo dublje razumevanje kompleksnog proteina SMCHD1 – i to je lepota naučnog otkrića.“
Nalazi su vođeni globalnom saradnjom, uključujući Medicinski centar Univerziteta Leiden (Holandija), Institut Francis Crick (Velika Britanija), Agenciju za nauku, tehnologiju i istraživanje (A*STAR) u Singapuru, Australijski institut za regenerativnu medicinu (Monash Universiti) i VEHI timovi za strukturnu biologiju, bioinformatiku, genomiku i slike.
Istraživači VEHI trenutno pregledavaju hiljade molekula sličnih lekovima u potrazi za hemikalijama koje mogu da povećaju aktivnost SMCHD1. Obećavajući molekuli će zatim biti rafinirani da bi razvili lekove za lečenje FSHD, ili čak sprečili bolest kod ljudi koji nose FSHD mutacije.
Studija, „SMCHD1 ima odvojive uloge u arhitekturi hromatina i utišavanju gena koje bi mogle biti ciljane u bolesti“, sada je objavljena u Nature Communications.
