Primena istog rešenja na različite probleme je česta greška, ne samo među ljudima već i u našem imunološkom sistemu. Preplavljivanje rane belim krvnim zrncima koja izazivaju upalu može biti od pomoći u borbi protiv infekcije, ali kada imuni sistem pokuša da primeni ovo „rešenje“ u drugu svrhu – borbu protiv raka – može na kraju pomoći rast tumora.
U novoj studiji tim istraživača, na čelu sa prof. Ajelet Erez sa Vajcman instituta za nauku, otkrio je kako kancerozni tumori koriste ovaj imuni odgovor za sopstvenu korist dok izgladnjuju telo svog domaćina – razarajući efekat poznat kao sindrom trošenja. Naučnici predlažu metod za predviđanje gubitka težine izazvanog rakom i ukazuju na put ka razvoju mogućih tretmana.
Odavno je poznato da kancerogeni tumori reprogramiraju metaboličke procese unutar i oko sebe kako bi dobili stalnu zalihu esencijalnih hranljivih materija. Zato tretmani raka danas uključuju metaboličke modulatore koji blokiraju ovo reprogramiranje.
Ali poslednjih godina, istraživači su shvatili da rak može da promeni metaboličke procese sistemski, odnosno u celom telu pacijenta. Među teškim posledicama je sindrom trošenja – brz gubitak težine koji nije povezan sa ishranom pacijenta i ne može se nadoknaditi visokim kalorijskim unosom. Ovaj sindrom se javlja kod pacijenata sa karcinomom čiji je metabolizam u telu izbačen.
Pošto je jetra centralno metaboličko čvorište koje oseća metaboličke promene i reaguje na njih, nova studija – koju je vodio Omer Goldman iz Erezovog istraživačkog tima u Vajcmannovom odeljenju za biologiju molekularne ćelije – istraživala je vezu jetre sa rakom. Istraživači su imali za cilj da shvate da li i kako rak koji raste u udaljenim organima utiče na procese u jetri, i kakva bi mogla biti isplata za tumor.
U tom cilju, Goldman je pratio metaboličke promene u mišjim modelima raka dojke i pankreasa kod ljudi, fokusirajući se na ciklus ureje, niz biohemijskih reakcija koje se odvijaju u jetri. U ovom ciklusu, višak azota se prenosi u jetru u obliku amonijaka, a zatim se pretvara u ureu da bi se izlučio iz tela urinom.
U studiji o deci iz 2018. godine, Erezov tim, zajedno sa kolegama u Izraelu i inostranstvu, otkrio je da nizak nivo uree u urinu može signalizirati prisustvo raka. Ovo se može desiti kada kancer zadržava za sebe veoma vredan azot – osnovni gradivni blok svih aminokiselina u telu – ostavljajući manje azotnog otpada da se izbaci kao urea.
U ovom istraživanju, naučnici su prvo identifikovali fazu u kojoj rak počinje da se meša u metabolizam jetre. „U roku od nekoliko dana od pojave raka, otkrili smo pad aktivnosti ciklusa ureje“, kaže Goldman. „Kao rezultat toga, aminokiseline su se akumulirale u krvi miševa, umesto da se razgrađuju u ciklusu. Tumor je koristio ove aminokiseline da sastavi svoju RNK i DNK. Kao rezultat neuspeha ciklusa uree, višak amonijaka je takođe akumulirali, a to je narušilo sposobnost imunih ćelija da se bore protiv raka.“
Sledeći izazov je bio da se otkrije kako tačno rak reprogramira metaboličke procese u jetri. Naučnici su otkrili da su u vreme kada su se pojavile metaboličke promene određene vrste imunih ćelija počele da se infiltriraju u jetru. To su bila bela krvna zrnca puštena u krvotok kao deo inflamatornog odgovora namenjenog borbi protiv raka. Konkretno, kako je rak napredovao, jetra se punila velikim brojem zrelih, aktivnih belih krvnih zrnaca zvanih neutrofili i monociti.
Da bi razumeli vezu između priliva belih krvnih zrnaca i metabolizma jetre, istraživački tim je sekvencirao RNK molekule uzorkovane iz ćelija jetre u različitim stadijumima bolesti. Njihova analiza je otkrila da kako je broj belih krvnih zrnaca porastao, jetra je prestala da proizvodi protein nazvan HNF4-alfa – poznat kao glavni regulator metaboličkih procesa – i smanjila proizvodnju albumina, koji je ključan za sprečavanje otoka i curenja iz krvi. posude. Kada su nivoi ovih proteina u jetri pali, miševi su počeli da gube na težini.
Koristeći gensku terapiju, naučnici su zatim obnovili proizvodnju HNF4-alfa u jetri miševa, a njeni nivoi su ostali visoki. Shodno tome, miševi nisu izgubili na težini, njihovi tumori su se smanjili i stopa preživljavanja se poboljšala.
Ovi nalazi su pružili snažne dokaze da je sindrom trošenja uzrokovan, barem delimično, smanjenjem metaboličkog glavnog regulatora HNF4-alfa, izazvanog infiltracijom imunoloških ćelija u jetru. Istraživanje budi nadu da bi u budućnosti moglo biti moguće sprečiti ili čak lečiti ovaj sindrom, na primer, lekovima koji bi simulirali funkciju HNF4-alfa ili suprotstavili efekte njegovog smanjenja.
U pogledu ovih primena, u ovoj studiji naučnici su se fokusirali na identifikaciju rizičnih pacijenata. Pošto je otkriveno da se metaboličke promene u jetri dešavaju mnogo pre nego što se pojave simptomi sindroma trošenja, istraživači su se pitali da li rutinski test funkcije jetre u vreme dijagnoze raka može pomoći da se predvidi rizik od kasnijeg razvoja sindroma kod pacijenata.
Oni su razvili dijagnostički model sa ocenom funkcije jetre na osnovu krvnog testa za albumin i drugih biohemijskih parametara koji se prenose krvlju u vezi sa jetrom. Kada su pokrenuli ovaj model na velikim skupovima podataka pacijenata obolelih od raka iz Zdravstvenih službi Clalit, Medicinskog centra Sheba i Medicinskog centra Tel Aviv Souraski, otkrili su korelaciju između profila jetre merenog u ranoj fazi bolesti i rizika od sindroma iscrpljenosti, pa čak i smrtnosti. javlja kasnije.
„Ne postoji tretman za sindrom trošenja, iako je očigledno da bismo pobedili rak moramo da održavamo telo pacijenta u dobrom stanju“, kaže Erez. „Dubljenje razumevanja kako rak menja centralne metaboličke procese od samog početka bolesti, u kombinaciji sa kontinuiranim razvojem genetskih tretmana usmerenih na sprečavanje ovih promena, moglo bi se uskoro prevesti u nove terapije dostupne pacijentima u ranim stadijumima raka.“
Studija je objavljena u časopisu Cancer Discovery.
