Sepsa ima način da leti ispod radara. Svest javnosti o bolesti opasnoj po život je niska, a zvanična statistika je pogrešna. Sada istraživači koriste posebne alarmne sisteme i AI da povećaju detekciju.
Znate li šta je sepsa? Moglo bi se reći trovanje krvi. A ovo je stariji naziv za bolest, zasnovan na verovanju da će pacijenti uvek imati bakterije u krvi. Ali u mnogim slučajevima to nije slučaj. Umesto toga, infekcija negde u telu je poništila imuni sistem. U tom slučaju, sama infekcija više nije ozbiljan problem: opasnost leži u toku događaja koji su pokrenuti. Deo lanca može biti to što imuni sistem stvara ogromnu upalu u krvnim sudovima, koji su zatim oštećeni.
Svest o bolesti je niska. Samo 49% opšte javnosti u Švedskoj misli da zna šta je sepsa, prema istraživanju svesti koje je sproveo Sepsisfonden 2021. Takođe postoji velika nesigurnost u švedskoj statistici sepse.
Prema registru uzroka smrti Nacionalnog odbora za zdravlje i dobrobit, više od 860 Šveđana je umrlo od sepse 2021. Ali ovo je veoma pogrešna brojka.
„Ovo je jedan od mnogih problema oko sepse. Novinari i političari dobijaju lažnu sliku o tome koliko je ozbiljna i česta ova bolest kada se oslanjaju na podatke Nacionalnog odbora za zdravstvo i socijalnu zaštitu“, kaže doktor zaraznih bolesti Kristoffer Stralin, istraživač na Odeljenju za Medicina na Institutu Karolinska u Huddingeu.
Greška se javlja kada lekari prijave Nacionalni odbor za zdravlje i socijalnu zaštitu. Iz navike pominju samo zaraznu bolest koja je izazvala sepsu — kao što je upala pluća — dok ne pominju sepsu. Ovo pitanje utiče na prijavljivanje uzroka smrti i dijagnostičke šifre za pacijente koji su hospitalizovani.
Dakle, koliko je česta sepsa?
Jedan od načina da se istraži stvar je da se retrospektivno pregledaju kartoni pacijenata kako bi se dobila prava slika. Tada je moguće pokušati utvrditi koliko je ljudi zaista imalo sepsu, bez obzira na dijagnozu koja im je data kada su lečeni.
Prema švedskoj studiji, najmanje 500 na svakih 100.000 odraslih osoba bude hospitalizovano zbog sepse svake godine. To znači da najmanje 50.000 odraslih Šveđana dobije sepsu svake godine. Ovo uključuje 3.000 do 5.000 ljudi koji razviju septički šok, teži oblik.
Prema istoj studiji, stopa smrtnosti od sepse u Švedskoj iznosi oko 17%. To znači da oko 8.500 Šveđana umire od sepse svake godine — skoro deset puta više od broja zabeleženog u registru uzroka smrti Nacionalnog odbora za zdravlje i dobrobit.
Kako dijagnoza može biti neizvesna kada je reč o nečemu tako ozbiljnom, a opet tako uobičajenom?
Prema definiciji koja se koristi u švedskoj zdravstvenoj zaštiti od 2018. godine, sepsa je stanje koje uključuje po život opasnu disfunkciju organa uzrokovanu poremećenim sistemskim odgovorom na infekciju.
Kristoffer Stralin objašnjava: „Sepsu uvek izaziva akutna infekcija. Ali odgovor tela na ovu infekciju je preteran. Kažemo da je odgovor domaćina – odgovor tela, to jest – neregulisan ili netačan. Telo reaguje na neki način To dovodi do otkazivanja organa, gde jedan ili više organa prestaju da rade. Ovo je često opasno po život.“
To znači da putevi do sepse mogu veoma varirati. Akutnu infekciju može izazvati gotovo bilo koji patogen: bakterije, virusi, gljivice ili paraziti. A infekcija koja je pokretala mogla je da nastane bilo gde u telu – u respiratornom traktu, u urinarnom traktu ili ako su ožiljci od vodenih boginja ogrebani. Pacijenti tada mogu imati nejasne simptome koji se lako mogu pomešati sa teškim gripom.
Dakle, ne postoji tipičan proces koji se može naširoko preneti u poruci koju je lako razumeti. A kada pacijenti konačno dođu u bolnicu, ne postoji jednostavan test koji može da se uradi da bi se otkrila sepsa.
Kristoffer Stralin je odgovoran za razvoj onoga što je poznato kao nacionalni put za negu sepse, predstavljen 2021. Puteve nege naručila je Švedska asocijacija lokalnih vlasti i regiona. Oni imaju za cilj da učine zdravstvenu zaštitu jednakom u celoj zemlji, tako da se medicinske odluke zasnivaju na istim dokazima.
Ključni element poruke o sepsi je da i opšta javnost i zdravstveni radnici moraju biti bolje informisani o bolesti.
Svi. Ali to je češće kod ljudi sa krhkim ili kompromitovanim imunološkim sistemom. Ovo uključuje bebe (posebno prevremeno rođene bebe), starije osobe i osobe sa rakom ili drugim bolestima koje utiču na imuni sistem ili zahtevaju imunosupresivno lečenje. Nedavno porođaj ili operacija povećava rizik, kao i uklanjanje slezine. Ovo važi i za pacijente sa ulazom kao što je urinarni kateter ili venski kateter, ili sa protezom ili implantom. Sepsa je nešto češća kod muškaraca nego kod žena, a prosečna starost je oko 80 godina.
Akutni početak konfuzije ili izmenjen nivo svesti, kratak dah, jak bol u stomaku, leđima, mišićima ili zglobovima, dijareja, povraćanje, iznenadni početak letargije ili mišićne slabosti (nemogućnost hodanja ili stajanja), promena telesne temperature kao što je groznica sa ili bez mrzlice ili opadanja telesne temperature.
Telefon 112. Recite da sumnjate na moguću sepsu. Većina ljudi sa sepsom koji su odvedeni u bolnicu tamo dolaze kolima hitne pomoći.
Štaviše, sva odeljenja hitne pomoći moraju imati alarme za sepsu. Ukratko, ovo je način skrininga pacijenata sa sumnjom na sepsu iz funkcije skrininga koja je već dostupna u švedskim odeljenjima hitne pomoći. Danas se pacijentima daje prioritet prema izmerenim vrednostima za niz vitalnih znakova, uključujući krvni pritisak, brzinu disanja i konfuziju. Ako pacijent ima visoke rezultate, a postoji i infekcija, tada treba oglasiti alarm za sepsu.
Ding.
Tada je slučaj hitan. U Univerzitetskoj bolnici Karolinska u Hudingeu, gde postoji alarm za sepsu od 2017. godine, tim lekara hitne pomoći, lekara infektivnih bolesti i lekara intenzivne nege mora da bude pri ruci u roku od petnaest minuta. Alarm se u proseku oglašava jednom dnevno.
„Činjenica da svi dolazimo do kreveta pacijenta u isto vreme i možemo da razgovaramo o slučaju jedni sa drugima i da zajedno pregledamo pacijenta je velika prednost. Potrebno je možda petnaestak minuta do pola sata. Tada svi delimo pogled na Na primer, odgovor bi mogao biti ‘da, to je sepsa i izgleda da je infekcija u urinarnom traktu.’ Zatim odlučujemo koje antibiotike ćemo koristiti u zavisnosti od toga“, kaže Kristoffer Stralin.
Šest glavnih sistema ili funkcija organa je pogođeno sepsom: pluća, jetra, bubrezi, mozak, cirkulacija krvi (krvni pritisak) i sposobnost zgrušavanja krvi.
Brzina disanja, budnost, krvni pritisak, brzina pulsa i (eventualno) smanjeno izlučivanje urina su vitalni tragovi. Čitav niz uzoraka se takođe prikuplja kako je navedeno u unapred definisanom paketu za sepsu. Neki testovi, poput onih koji opisuju i oksigenaciju krvi i funkciju bubrega, daju odgovore u roku od nekoliko minuta. Test C-reaktivnog proteina, koji otkriva tekuću infekciju ili upalu, takođe se može uraditi brzo. Drugim uzorcima je potrebno više vremena za analizu.
Uvođenje nove definicije sepse 2018. godine pratio je i novi način postavljanja dijagnoze. Nalazi u vezi sa šest sistema organa uzeti su u obzir u dijagramu. Ovo rezultira rezultatom SOFA (procena sekvencijalnog otkazivanja organa), sa najmanje dva boda potrebna za dijagnozu. Što je rezultat veći, to je bolest teža.
„Reč je o pacijentima koji se pažljivo prate, sa kliničkim procenama i novim prikupljanjem uzoraka. Uobičajeno je da pacijente ujutru primimo na odeljenje, uočimo pogoršanje stanja tokom dana, a zatim ga prebacimo na intenzivnu terapiju. I obrnuto“, kaže Kristofer Strolin.
Ali kakav tretman dobijaju ovi teško bolesni pacijenti? Da li se sepsa može izlečiti?
Da, može. Ali ne postoji specifičan tretman za sepsu. Umesto toga, to uključuje sprečavanje infekcije koja izaziva infekciju antibioticima, a ponekad i hirurškim intervencijama – na primer, dreniranje apscesa – i podržavanje funkcija organa koji nisu u funkciji. Ovo uključuje davanje tečnosti za održavanje krvnog pritiska u sudovima koji su počeli da cure, davanje kiseonika, možda izvođenje dijalize ako bubrezi otkazuju. I postoje različiti nivoi ove vrste tretmana podrške. Manji plućni efekti mogu se podržati kiseonikom na odeljenju. Teža insuficijencija pluća zahteva intubaciju sa ventilatorom i podrazumeva intenzivnu negu.
Ali ne prežive svi pacijenti sepsu, uprkos svim naporima uloženim da ih spasu. Stopa mortaliteta u Švedskoj je ostala na približno istom nivou već nekoliko godina, uprkos novim dijagnostičkim kriterijumima koji imaju za cilj da identifikuju više pacijenata i pokušaju da se poveća fokus na bolest. Alarmi za sepsu se i dalje primenjuju širom Švedske.
„Činjenica da se stope preživljavanja nisu poboljšale je zato što sada primenjujemo isti tretman kao i pre 20 godina — podršku za organe i antibiotike. Potrebni su nam tretmani za samu bolest sepse, za lažni odgovor domaćina“, kaže Kristoffer Stralin.
Postoje lekovi koji utiču na imuni sistem na različite načine. I postoje neki dokazi koji ukazuju na to da mogu biti efikasni u slučajevima sepse. Ali samo za neke pacijente.
To je ključni problem – pacijenti sa sepsom se toliko razlikuju. Neophodan je ciljaniji i personalizovaniji tretman da bi se poboljšale stope preživljavanja. Izazov je u odlučivanju ko treba da ima koji tretman. Ljudi koji rade u bolnicama opisuju ogromnu potrebu za istraživanjem i novim saznanjima u tom pogledu.
Jedna od poteškoća sa kojom se lekari moraju suočiti je da imuni sistem pravi greške na nekoliko načina u slučajevima sepse; i preterane i nedovoljne reakcije.
Obično, patogeni koji izazivaju infekciju izazivaju jak imuni odgovor. Ovo dovodi do oslobađanja mnogih signalnih supstanci, uglavnom citokina, u krvotok. Oni zatim pokreću nizove događaja koji dovode do teške upale u ili oko organa, kao što su krvni sudovi. Takvo opsežno zapaljenje može izazvati otkazivanje organa. U ovim slučajevima imuni sistem treba da se ohladi.
Drugi scenario je kada imuni sistem ne reaguje dovoljno pozitivno. Ovo može biti zbog napada na koštanu srž, gde se stvaraju mnoge imune ćelije. Drugi pokušaji da se objasne stvar sugerišu da je imuni sistem „iscrpljen“ — nije u stanju da reaguje dovoljno snažno da se nosi sa situacijom. Shodno tome, pacijent nije u stanju da se zaštiti od novih infekcija, što može dovesti do nove sepse. Ovo je težak udarac za već oštećeno telo, au najgorem slučaju može biti fatalan. U ovim slučajevima, jačanje imunološkog sistema bi verovatno bilo dragoceno.
Neki pacijenti prelaze između prekomerno reaktivnog i nedovoljno reaktivnog imunološkog odgovora.
Ali obično se javljaju istovremeno. Jedan primer je pacijent koji stiže u A&E sa SOFA rezultatom koji ukazuje na sepsu – ali koji ima nisku telesnu temperaturu, a ne groznicu. Iz nekog razloga, telo nije u stanju da reaguje na infekciju povećanjem temperature, iako je telo uspelo da stvori preteranu inflamatornu reakciju koja šteti vitalnim organima – odgovor domaćina je pogrešan na dva načina.
Imuni sistem je možda prestao da reaguje posle nekog vremena. Pacijent je preživeo otkazivanje organa i trebalo bi da počne da se oporavlja. Ali tada bi nedovoljna reakcija mogla da opstane. Pacijent tada nije u stanju da se odbrani od nove infekcije, što može dovesti do nove sepse. Još ozbiljnija.
Teško je sprovesti studije koje uključuju pacijente sa sepsom, delom zato što je grupa tako heterogena, kao što je opisano: različiti patogeni izazivaju infekciju koja je pokretala, koja je možda počela u različitim delovima tela.
Međutim, pandemija COVID-19 poslednjih godina omogućila je da se nauči više.
„Po definiciji, pacijenti sa teškim COVID-19 imaju sepsu uzrokovanu COVID-19. Imaju pogrešno regulisan odgovor domaćina uzrokovan teškom infekcijom i više od dve SOFA tačke. Ovo stanje se moglo nazvati COVID-19 sa sepsom, ali mi odlučili da ga nazovu teškim COVID-19“, kaže Kristofer Strolin.
„Pošto su ovi pacijenti uvek zaraženi istim mikroorganizmom koji se uvek naseljava u plućima, imamo priliku da potražimo razlike kod pacijenata kako bismo razumeli koje su karakteristike povezane sa različitim procesima bolesti“, kaže Kristofer Strolin.
On je istraživač koji radi na evropskom projektu koji uključuje Univerzitetsku bolnicu Karolinska. Ovaj projekat procenjuje novi brzi test koji ukazuje na funkciju imunog sistema u slučajevima sepse. Ako se test redovno izvodi na pacijentima na intenzivnoj nezi, on u najboljem slučaju može dati predstavu o tome kako se čini da se imunološki odgovor tela razvija – da li se povećava ili smanjuje? Istraživači se nadaju da bi brzi test mogao biti način na koji bi se utvrdilo kojim pacijentima je potreban koji tretman. Zato što su lekovi dostupni za upotrebu.
Kortizon je jedan primer dokazanog imunosupresiva. Odavno se koristi u zbrinjavanju pacijenata sa septičkim šokom, koji je ozbiljan i po život opasan oblik sepse. Ali uloga kortizona je sporna, jer je teško znati koji pacijenti će imati koristi od njega. Kod nekih pacijenata sa septičkim šokom i preterano reaktivnim imunološkim odgovorom, kortizon može usporiti ono što je poznato kao citokinska oluja i tako smanjiti otkazivanje organa. Istovremeno, upotreba kortizona kod pacijenta koji već ima potisnut imuni odgovor može imati direktan negativan uticaj na napredovanje bolesti i povećati mortalitet, pokazuju neke studije.
Interferon je lek koji podržava imuni sistem i dugo se koristi za lečenje određenih karcinoma.
Ali opet — kome šta treba dati? I kada?
Jedna osoba koja lovi biomarkere sepse je profesorka Ana Norbi-Teglund, šefica Centra za infektivnu medicinu na Odeljenju za medicinu, Huddinge.
Ona i njene kolege su pregledale krvnu plazmu pacijenata sa sepsom kod kojih je infekcija dovela do oštećenja tkiva, poznatog kao nekrotizirajuće infekcije mekog tkiva, NSTI. Ovo su dramatični događaji u kojima se smrt tkiva može desiti u roku od nekoliko dana ili čak sati, uz rizik od amputacije.
Istraživači su identifikovali trombomodulin kao biomarker koji identifikuje pacijente koji prolaze kroz infekciju. Takođe su pronašli markere koji identifikuju pacijente koji su u opasnosti od razvoja septičkog šoka.
„Želimo da idemo dalje i vidimo da li možemo da razvijemo brzi test. Želimo da olakšamo lekarima da brzo prepoznaju ove pacijente i odmah ih prime na operaciju“, kaže Ana Norbi-Teglund.
Ove nekrotizirajuće infekcije mekog tkiva često su uzrokovane streptokokom grupe A, uobičajenom bakterijom koja može izazvati tonzilitis, na primer. Veliki deo istraživanja Ane Norbi-Teglund fokusira se na streptokoke grupe A.
Oni proizvode ono što je poznato kao superantigeni, supstance koje imuni sistem doživljava kao izuzetno provokativne. Streptokoki grupe A mogu da aktiviraju do 20 procenata naših T-ćelija, vrstu imunih ćelija koja uči da prepoznaje specifične patogene. Češći imuni odgovor angažuje manje od jednog procenta T ćelija.
Ove bakterije povećavaju rizik od teške sepse za sve, čak i mlade, inače zdrave ljude sa efikasnim imunološkim sistemom. Veliki broj pobuđenih T-ćelija proizvodi masu citokina. Ovo pokreće haotičan tok događaja.
Ana Norbi-Teglund je istraživala lek za upotrebu u ovoj situaciji. Ovo uključuje intravenski imunoglobulin, IVIG – ili tačnije, imunoglobulin G, IgG. To su antitela koja su normalno prisutna u krvotoku. Trenutno se daju za određene bolesti, a postoji i procedura za njihovo odvajanje od darovane krvne plazme.
Istraživači koriste različite modele tkiva da bi istražili efekat IVIG-a. To su laboratorijski konstruisani, trodimenzionalni modeli pluća, kože ili drugog tkiva.
Modeli tkiva se kreiraju u laboratoriji uzgajanjem ćelija zdravih osoba. Imaju mnogo sličnosti sa pravim tkivom i omogućavaju da se istraže procesi infekcije slični onima u slučajevima sepse. Istraživači izlažu modele tkiva različitim bakterijama i imunim ćelijama, ponekad dodajući različite lekove. A onda gledaju šta se dešava.
U ovim modelima tkiva, tretman IVIG-om je imao dobru efikasnost u infekcijama superantigena.
„Videli smo da moćan odgovor T-ćelija izostaje kada stimulišemo ćelije superantigenima, a zatim dodamo ova antitela. Tako da je efikasan.“
Jedna glavna stvar je da sve ćelije – i imune ćelije i bakterije – preuzimaju više fiziološko ponašanje u modelima tkiva, objašnjava Ana Norbi-Teglund. Između ostalog, ovo je dalo odgovore na pitanja koja su ranije bila nerazumljiva: kako se žive bakterije mogu sakriti u tkivu nakon nešto više od nedelju dana lečenja pravim antibiotikom?
Istraživači su mogli da vide na modelima tkiva da neke bakterije formiraju zaštitni biofilm oko sebe. To se ne dešava ako se bakterije uzgajaju na staklu ili plastici, pa u tom okruženju umiru zbog antibiotika.
Kada je otkriven zaštitni štit bakterije, istraživači su testirali različite kombinacije antibiotika u modelima tkiva. Konačno, uspeli su da identifikuju mešavinu koja probija biofilm i ubija bakterije. Ova kombinacija antibiotika se sada koristi na klinici za lečenje sepse.
„Modeli tkiva su klinički relevantnije okruženje za bakterije, daju nam tačniju sliku o tome kako se ponašaju. U ovom okruženju možemo isprobati potencijalne tretmane za različite situacije. Naš cilj je da razumemo sepsu kod pojedinca i prilagodite tretman pojedincu“, kaže Ana Norbi-Teglund.
