Naučnici Nacionalnog univerziteta u Singapuru (NUS) otkrili su da je izbegavanje apoptoze ključni pokretač rezistencije na lekove kod pacijenata sa relapsnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), vrstom agresivnog raka krvi. Očekuje se da će rezultati doprineti identifikaciji efikasnih lekova za lečenje pacijenata sa relapsom.
Tokom decenija kliničke onkološke prakse pokazalo se da je lečenje pacijenata sa rakom nakon relapsa sve veći izazov. Pacijenti sa relapsom ne samo da postaju otporni na tretman koji primaju, već i na više drugih agenasa kroz fenomen koji se zove stečena rezistencija na više lekova – glavni uzrok neuspeha lečenja. Osim genetskih mutacija, pouzdani dokazi i dostupni modeli, posebno in vivo, izgledaju nedovoljno da objasne pojavu rezistencije na više lekova.
Istraživački tim na čelu sa docentom Shruti BHATT sa Odeljenja za farmaciju i farmaceutske nauke, NUS, identifikovao je potencijalni mehanizam koji stoji iza rezistencije na više lekova kod pacijenata sa relapsom AML. Takođe su istakli efikasnost tehnike, nazvane dinamičko profilisanje BH3 (DBP), u identifikaciji lekova protiv raka koji mogu da ciljaju ćelije relapsa leukemije. Tehnika je u stanju da izmeri povećanje mitohondrijalnog prajminga, što označava veći potencijal za programiranu ćelijsku smrt zvanu apoptoza. Ovo je saradnja sa dr Entonijem LETAI-jem iz Dana-Farber Instituta za rak, Sjedinjene Američke Države.
Nalazi istraživanja objavljeni su u časopisu Otkriće raka krvi.
Istraživački tim je uspostavio in vivo modele stečene rezistencije na spektar klinički relevantnih lekova protiv raka koristeći modele ksenotransplantata (PDKS) dobijene od pacijenata. Nakon toga, sproveli su sveobuhvatnu analizu koja je obuhvatala genomiku, transkriptomiku i funkcionalne studije na modelima AML otpornih na lekove. Intrigantno, njihova istraživanja su otkrila zajedničku tačku za otpornost izazvanu raznim lekovima: mitohondrije. Oni su primetili smanjenje mitohondrijalnog apoptotičkog prajminga, fenomen koji je povezan sa smanjenom tendencijom ćelijske smrti u svim njihovim modelima. Ovaj nalaz sugeriše da je pad mitohondrijalnog apoptotičkog prajminga osnovni mehanizam koji leži u osnovi rezistencije na više lekova uočenih u kliničkim uslovima, nezavisno od vrste terapije i genetske pozadine početnog tumora.
Profesor Bhatt je rekao: „Ključni nalaz je da smanjenje mitohondrijalnog apoptotičkog prajminga prati stečenu rezistenciju na širok spektar agenasa, sugerirajući to kao mehanizam za stečenu višestruku rezistenciju koja se vidi u klinici.“
„Jedan od načina borbe protiv rezistencije na više lekova je razvoj široko efikasnih prediktivnih biomarkera za identifikaciju lekova sa novom ili upornom aktivnošću u rezistentnim tumorima“, dodao je prof. Bhatt.
Da bi odgovorili na ovaj izazov, istraživači su koristili dinamičko BH3 profilisanje (DBP), tehniku koja uključuje kratkoročni tretman ćelija leukemije dobijenih iz pretkliničkih modela otpornih na terapiju sa panelom klinički relevantnih lekova. Zatim se meri mitohondrijska apoptotska signalizacija da bi se odredili lekovi koji su sposobni da prevaziđu rezistenciju. Istraživači su primenili DBP u 22 različita PDKS modela AML, a ovaj pristup je pokazao izuzetnu tačnost u predviđanju in vivo efikasnosti lekova sa različitim mehanizmima delovanja. Sposobnost DBP-a da efikasno identifikuje ranjivosti koje se mogu iskoristiti otvara put za razvoj ciljanih in vivo terapijskih strategija.
Profesor Bhatt je rekao: „Kao sledeći korak, izvodimo eksperimente praćenja jednoćelijske loze koristeći barkodiranje i merenje proliferativnog indeksa da bismo identifikovali molekularne determinante odgovorne za smanjeno pražnjenje mitohondrija u fazi minimalne rezidualne bolesti.“
