Ponavljanja bogata leucinom koji sadrže 4 (LRRC4) — gen koji se obilno nalazi u mozgu i nalazi se na ljudskom hromozomu 7k31–32 — igra ključnu ulogu u formiranju pamćenja, autizmu, povredi kičmene moždine, kao i u određivanju malignog potencijala, razvoju i progresija glioblastoma (GB), agresivnog karcinoma koji zahvata mozak i/ili kičmenu moždinu.
U preglednom članku objavljenom u Kineskom medicinskom žurnalu, istraživači su osvetlili ključne fiziološke mehanizme koje reguliše ovaj gen i efekte njegove mutacije.
Viši autor dr Minghua Vu sa Univerziteta Central South, Kina, kaže: „U ovom pregledu uglavnom razgovaramo o efektima LRRC4 na pamćenje promovišući formiranje ekscitatornih sinapsi i dugotrajnu potenciranje (LTP), efekte mutacije LRRC4 o psihoneurozi i novom mehanizmu LRRC4 u genezi i progresiji GB.“
Naš mozak funkcioniše na složen način, pri čemu svaki region ima određenu ulogu. Hipokampus je, na primer, memorijski centar mozga—on koordinira učenje i performanse pamćenja. Nakon što primi informacije iz moždane kore, hipokampus obrađuje informacije, zatim formira memoriju i skladišti je uz pomoć neuronskih sinapsi.
Prilično je zanimljivo, pokazalo se da LRRC4—takođe poznat pod nazivom „netrin-G ligand 2 (ili NGL2)“—reaguje sa proteinom netrinG2, koji kontroliše formiranje neuronskih kola i sinapsi, čak i u mozgu. LRRC4/NGL2 je visoko izražen u više ključnih regiona mozga i takođe podržava formiranje memorije u hipokampusu. Kao posledica toga, brisanje gena LRRC4 negativno utiče na sinaptičku plastičnost (tj., sposobnost neuronskih sinapsi da se remodeluju po potrebi) i formiranje memorije u hipokampusu.
Eksperimenti sprovedeni na laboratorijskim miševima otkrivaju zanimljive činjenice. Na primer, LRRC4 nije prisutan tokom ranog (embrionalnog) razvoja mozga miša. Međutim, naknadno povećanje ekspresije LRRC4 povezano je sa formiranjem neuronskih sinapsi. Ovu aktivnost posreduju embrionalni hipokampalni neuroni miša u kombinaciji sa LRRC4. Gore pomenuti eksperiment zasnovan na životinjskom modelu svedoči o činjenici da LRRC4 igra ključnu ulogu u učenju i formiranju pamćenja.
Čini se da ovaj gen takođe igra važnu ulogu u vidu posredovanih nervnim vlaknima (ili aksonima) kod miševa. Uklanjanje LRRC4 iz retinalnih horizontalnih ćelija ili neurona miševa u razvoju ili zrelih miševa rezultira abnormalnim rastom aksona i sinaptičkom redukcijom. Neuronska funkcija se obnavlja kada se LRRC4 ponovo uvede.
Istraživanja takođe sugerišu da LRRC4 promoviše presinaptičke i postsinaptičke veze. Takođe podstiče akumulaciju neuronskog proteina N-metil-D-aspartat receptora ili „NMDAR“, što rezultira formiranjem ekscitatornih sinapsi koje igraju ključnu ulogu u neurotransmisiji. Još jednom, ovo zapažanje naglašava važnost LRRC4 u neuronskom kolu.
Sinergija između LRRC4 i NMDAR-a ima velike biološke implikacije. Dugotrajno potenciranje (LTP) — proces koji uključuje jačanje neuronskih sinapsi i pojačavanje prenosa signala između neurona — dobija ruku pomoći od LRRC4, što je dokazano laboratorijskim eksperimentima. Miševi kojima nedostaje LRRC4 gen pokazuju LTP inhibiciju. Međutim, pošto NMDAR služi kao okidač za indukciju LTP-a, ova inhibicija se može lako poništiti aktiviranjem NMDAR-a sa farmaceutskim lekom.
Čini se da LRRC4 takođe igra značajnu ulogu u različitim patologijama. Vodeći autor ovog pregleda, dr Kun Deng, koji takođe sprovodi istraživanje na Univerzitetu Central South, Kina, dodaje: „Smatra se da je aberancija LRRC4 povezana sa pojavom autizma i povrede kičmene moždine.
Prethodne studije takođe sugerišu da LRRC4 ublažava kliničke simptome kod mišjih modela multiple skleroze, autoimune bolesti koja cilja na neurone, i štiti neurone od oštećenja izazvanog imunološkim sistemom. Na kraju, LRRC4 inhibira ključni proces preživljavanja u GB ćelijama, pokazujući na taj način svoj terapeutski potencijal. Primena temozolomida (TMZ) predstavlja početni tretman za pacijente sa GB.
Dr Vu kaže: „Kombinovanje re-ekspresije LRRC4 i TMZ tretmana produžilo je preživljavanje miševa sa tumorskim ksenograftom, što ukazuje na potencijal LRRC4 kao prognostičkog markera za osetljivost na TMZ kod pacijenata sa GB.
Ukratko, LRRC4 pomaže u regulisanju formiranja sinapsi, stabilnosti i ekscitatornog prenosa, i uključen je u razvoj mozga, učenje i formiranje i skladištenje pamćenja. Takođe ima ključne implikacije u neuronskim poremećajima i agresivnom karcinomu mozga i kičmene moždine. Povećanje ekspresije ovog gena moglo bi se pokazati kao vredna strategija za lečenje mentalnih i neuronskih bolesti i tumora u bliskoj budućnosti.
