Zašto su neki karcinomi mokraćne bešike otporni na vrstu imunoterapije koja se zove inhibitori imunološke kontrolne tačke? Istraživači Penn State College of Medicine otkrili su da genetska i patološka raznolikost ćelija unutar tumora može biti deo izazova.
Saradnjom sa onkolozima i istraživačima u Penn State Health Milton S. Hershei Medical Center i šire, tim nastoji da pronađe nove preventivne strategije i tretmane za rak mokraćne bešike.
„Jedna stvar o kojoj naučnici, lekari i pacijenti često ne razmišljaju je da je rak evoluciona bolest“, rekao je dr Džošua Vorik, vanredni profesor patologije i laboratorijske medicine i urologije. „Kada proučavamo detalje bilo kog tumora, posebno karcinoma mokraćne bešike, vidimo da različiti delovi tumora nisu uvek identični. Često su heterogeni, sa različitim izgledom i genetskim profilima, što ih može učiniti izazovnim za onkologa za lečenje. .“
Približno 80.000 slučajeva raka mokraćne bešike dijagnostikuje se u Sjedinjenim Državama svake godine. Decenijama, istraživači su koristili kombinovane hemoterapije zasnovane na platini za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomom bešike koji se proširio iz tumora porekla. Planovi lečenja mogu uključivati vrstu imunološke terapije koja se zove inhibitori imunološke kontrolne tačke. Međutim, većina karcinoma bešike je otporna na ove inhibitore kontrolnih tačaka, pa čak i pacijenti koji reaguju mogu otkriti da se njihovi tumori na kraju opiru lečenju.
Rak mokraćne bešike patolozi kao što je Varrick obično klasifikuju kao urotelni karcinom. Ali kod lokalno naprednih i metastatskih karcinoma mokraćne bešike, patolozi mogu naići na mešovitu histologiju ili različite tipove ćelija unutar tumora. U slučaju karcinoma mokraćne bešike, možda imate skvamoznu diferencijaciju – različitu vrstu ćelije raka od urotelnog karcinoma.
„To znači da kod nekih pacijenata imate dve vrste tumorskih ćelija“, rekao je Vorik. „Prethodna istraživanja nam govore da karcinom ovih pacijenata može manje reagovati na lečenje. Razumevanje biološkog porekla ovih mešovitih histoloških tumora će nam pomoći da razvijemo nove terapijske pristupe za ovu bolest koja se razvija.“
Veliki tim istraživača i doktora iz više institucija udružio se sa Vorikom na ovom projektu, uključujući Davida DeGraffa, vanrednog profesora patologije i laboratorijske medicine, urologije i biohemije i molekularne biologije, koji zajedno sa Hikmatom Al-Ahmadijem iz Memoriala vodi ovu studiju. Centar za rak Sloan Kettering (MSK).
„Ova saradnja je ključna“, rekao je DeGraff. „Niz istraživača Penn State uključenih u projekat, kao i naši saradnici u Memorijalnom centru za rak Sloan Ketering (MSK) i drugde, pomaže nam da osiguramo da ovo istraživanje bude translatorno. Klinička zapažanja oblikuju laboratorijska istraživanja, a zauzvrat, naši nalazi bi mogli jednog dana dovesti do promena u kliničkoj nezi kroz nove strategije prevencije, dijagnostike ili lečenja.“
Prvo, istraživači su analizirali skoro 850 tumora bešike koji su prikupljeni u MSK. Od toga, 69% tumora su bili čisti urotelni karcinomi, dok je 10% imalo dokaze skvamozne diferencijacije.
Da bi proučavali diferencijaciju tumorskih ćelija i biološke procese koji je vode kroz detaljniji pristup, urološki onkolozi kao što su dr Džej Raman, dr Met Kag i medicinski onkolozi poput dr Monike Džoši, dali su Voriku i DeGrafu uzorke tumora pacijenata prikupljeno u Milton S. Hershei Medical Center. Kroz seriju eksperimenata i računarske analize koje su vodili Vonn Valter, docent za javno zdravlje i biohemiju i molekularnu biologiju u Penn State-u, i Venhuo Hu, iz MSK-a, istraživači su saznali više o genetici tumora. Oni su pokazali da iako se urotelni karcinom i skvamozne ćelije razlikuju, oni dele zajedničkog genetskog pretka – ili ćeliju porekla.
„Mi smo prva grupa koja je demonstrirala ovaj koncept“, rekao je DeGraff. „Tokom progresije bolesti, urotelni karcinomi se pretvaraju kroz proces koji se zove plastičnost, u skvamozne ćelije, ali dele istu tumorsku ćeliju porekla. Pre ove studije, postojala je debata o tome da li je plastičnost urotelnih karcinoma odgovorna za tumor. heterogenost“.
DeGraff proučava kako ekspresija i disregulacija gena poput FOKSA1, koji su ključni za održavanje identiteta urotelnih ćelija koje se nalaze u uretri, bešici i drugim oblastima, mogu dovesti do razvoja raka. U ovoj posebnoj studiji, otkrili su da izgubljena ekspresija FOKSA1, GATA3 i PPARG može dovesti do plastičnosti kod karcinoma bešike.
Daljom analizom, istraživači su utvrdili da regioni tumora sa skvamoznom diferencijacijom imaju jedinstvene interferonske potpise, ili signalne proteine koje ćelije oslobađaju kao odgovor na rak, što može uticati na to kako imuni sistem reaguje sa tim ćelijama. Otkrili su da ne samo da smanjena ekspresija FOKSA1 aktivira ovaj interferonski potpis u skvamoznim ćelijama, već da izgleda da su tumori sa mešovitim histologijama otporni na tip inhibitora imunološke kontrolne tačke koji cilja na protein koji se zove PD-L1. Ćelije raka koje stvaraju velike količine ovog proteina su podložnije imunološkim terapijama. Rezultati su objavljeni u časopisu Nature Communications.
Na kraju, DeGraff i Varrick su rekli da njihova studija ima neke implikacije na dizajn kliničkog ispitivanja i negu pacijenata. Oni su primetili da su pacijenti sa heterogenošću ili mešovitim tipovima ćelija unutar tumora često isključeni iz upisa u klinička ispitivanja. Pošto se razvijaju molekularni prediktivni testovi za rak, rekli su da postoji snažna potreba da se izbegne pristrasnost uzorkovanja tokom biopsija. Ako se uzorkuju samo odabrani regioni tumora, objasnili su da se diferencirane tumorske ćelije mogu propustiti.
„Naš rad ima implikacije za identifikaciju pacijenata sa rakom mokraćne bešike koji će najverovatnije reagovati na određene imunološke terapije“, rekao je Vorik. „Otkrili smo da morfološka heterogenost, ili prisustvo različitih tipova ćelija unutar tumora, takođe implicira heterogenost u imunološkom okruženju. Potrebno je dalje profilisanje tumora i klinička ispitivanja koja identifikuju optimalne tretmane.“
Napori za bolje razumevanje raka nisu mogući bez podrške odeljenja za patologiju i laboratorijsku medicinu i urologiju, kao i finansijskih donatora i pacijenata koji doniraju uzorke za proučavanje. DeGraf je napomenuo da je cijenjen doprinos Penn State Health Survivor Cancer Cancer Group i podsjetio ga je na važnost njegovog rada.
„Kao naučniku koji većinu dana radi u laboratoriji, bilo mi je značajno da se povežem sa pacijentima“, rekao je DeGraf. „Čuti njihove priče i biti dirnuti njihovom velikodušnošću pomaže kliničarima i naučnicima da unaprede ova važna otkrića.“
