Istraživači su 24. februara na međunarodnoj konferenciji govorili da je istraživačka genska terapija za Sanfilippo sindrom — koji dovodi do oblika demencije u detinjstvu — pokazala obećavajuće rane rezultate u studiji o dokazu koncepta.
Utvrđeno je da su četiri od pet pacijenata kojima je dijagnostikovan Sanfilippo nastavili da stiču kognitivne veštine u skladu sa razvojem zdrave dece nakon što su dobili istraživačku gensku terapiju, OTL-201.
Međutim, istraživači pozivaju na oprez jer većina pacijenata nije dostigla starost od 4-5 godina gde su obično prisutni najteži stadijumi progresije bolesti.
Pacijenti u ispitivanju su bili od šest do 24 meseca starosti u vreme primene OTL-201, a preliminarni rezultati su zasnovani na prosečnom praćenju od dve godine (raspon: devet do 30 meseci).
Pacijenti uključeni u ispitivanje biće praćeni najmanje 36 meseci tokom kojih će istraživači studije nastaviti da izveštavaju o dodatnim biohemijskim i kliničkim ishodima.
Redak poremećaj genetskog metabolizma nazvan Sanfilippo sindrom tip A- ili mukopolisaharidoza tip IIIA (MPS-IIIA)- je genetska bolest sa razornim efektima na centralni nervni sistem koja pogađa oko 1 od 70.000 dece.
Pacijenti sa MPS-IIIA imaju mutaciju u SGSH genu, zbog čega im nedostaje enzim koji normalno razgrađuje velike molekule šećera.
Ovi molekuli se zatim akumuliraju u ćelijama tela uzrokujući nepopravljivu štetu mnogim organima uključujući mozak, što dovodi do upale i oštećenja moždanog tkiva.
Istraživačka genska terapija OTL-201 funkcioniše tako što prikuplja pacijentove sopstvene krvne matične ćelije i ubacuje radnu kopiju SGSH gena koristeći modifikovani virus, poznat kao lentivirusni vektor.
Pacijentove modifikovane matične ćelije krvi, koje sada uključuju radnu kopiju SGSH gena, se zatim vraćaju pacijentu.
Ovo omogućava pacijentima da zatim naprave ovaj nedostajući SGSH enzim i obezbede ga po celom telu iz krvnih ćelija napravljenih u koštanoj srži. Ove matične ćelije mogu da prave monocite, specijalizovane krvne ćelije koje mogu da uđu u mozak. To znači da mogu osloboditi enzim SGSH kako bi potencijalno pomogli u zaustavljanju oštećenja mozga.
Rezultati su pokazali:
- Poboljšanje neurokognitivnih procena u poređenju sa prirodnom progresijom bolesti kod jednog od dece 18 meseci nakon tretmana.
- Tri dodatna pacijenta su trenutno unutar normalnog opsega kognitivnog razvoja devet do 18 meseci nakon tretmana, ali im je potrebno duže praćenje da bi se procenili ishodi.
- Posle prosečne dve godine, OTL-201, koji se generalno dobro podnosio kod svih pacijenata, postigao je trajno presađivanje u koštanu srž.
- Uočene su veće količine enzima SGSH nego što bi se normalno nalazile u krvi i cerebrospinalnoj tečnosti zdrave dece.
Šest ozbiljnih neželjenih događaja (SAE) je prijavljeno kod pacijenata u studiji i smatralo se da su uzrokovani procedurama potrebnim za primenu OTL-201 ili pozadinske bolesti. Nijedan SAE se nije smatrao povezanim sa OTL-201 i do danas nije prijavljen nijedan smrtni slučaj.
Profesor Brian Bigger, katedra za ćelijsku i gensku terapiju na Univerzitetu u Mančesteru, koji je sproveo pretklinički rad, rekao je: „Nadali smo se da će ova terapija biti transformativna za pacijente – i ovi rani rezultati su veoma ohrabrujući – ali još uvek postoji mnogo put kojim treba ići.“
„Važno je da se bezbednosni profil ispitivane terapije trenutno smatra povoljnim kod ovih pacijenata, pri čemu lentivirusni vektor izveštava o poliklonskom obrascu integracije, a krvne matične ćelije ugrađuju i proizvode ćelije u krvnom sistemu koje su u stanju da naprave enzim koji nedostaje u pacijenata.
„Promotor specifičan za humane monocite u lentivirusnom vektoru je dizajniran tako da ima veoma nizak rizik od izazivanja insercione mutageneze – slučajnog uključivanja gena koji izazivaju rak. Ovo je ključno za buduću bezbednost pacijenata i razvojni potencijal ove terapije. .“
Profesor Robert Vinn, glavni istražitelj na suđenju u Kraljevskoj dečjoj bolnici u Mančesteru, deo fondacije NHS fondacije Mančester univerziteta (MFT), rekao je: „Ovo su ohrabrujući rezultati za decu koja žive sa MPS-IIIA i njihove porodice, a koja trenutno nemaju efikasan tretman Opcije.“
„Pored trajnog usađivanja gensko korigovanih ćelija i suprafizioloških nivoa enzima SGSH na periferiji, rani neurokognitivni nalazi pokazuju da većina pacijenata stiče veštine u skladu sa razvojem zdrave dece. Kod jednog pacijenta smo takođe videli značajno poboljšanje iz prirodne istorije bolesti, i nadamo se da ćemo videti slične rezultate kod drugih pacijenata sa dužim praćenjem.“
Profesor Simon Jones, konsultant za pedijatrijsku naslednu metaboličku bolest u Mančesterskom centru za genomsku medicinu u bolnici Saint Mari’s i klinički direktor NIHR Mančester Kliničke istraživačke ustanove u Kraljevskoj dečijoj bolnici u Mančesteru, rekao je: „Trenutno ne postoje druge opcije lečenja za decu sa MPS-om -IIIA Nadamo se da će ova terapija imati pozitivan uticaj na živote naše dece i njihovih porodica, poboljšavajući simptome ove razorne bolesti.“
Dr Lesli Meltzer, glavni medicinski službenik Orchard Therapeutics-a, rekla je: „Ovi obećavajući rani nalazi nastavljaju da pokazuju sposobnost naše HSC platforme za gensku terapiju da omogući migraciju gensko korigovanih ćelija u centralni nervni sistem i lokalizovanu isporuku terapijskih enzima i proteina u mozak kako bi potencijalno ispravili neurodegeneraciju u višestrukim teškim uslovima, nadovezujući se na naše programe u neurometaboličkim poremećajima.“
„Iako su ovi rani rezultati ohrabrujući, potrebno je duže praćenje, jer većina pacijenata u ovom ispitivanju nije dostigla godine u kojima se obično manifestuju najteži stadijumi progresije bolesti. Radimo sa našim saradnicima sa Univerziteta u Mančesteru. i Kraljevska dečja bolnica u Mančesteru da nastave da prate pacijente u ovoj studiji koja je u toku i da potpunije okarakterišu klinički i bezbednosni profil OTL-201.“
Rezultati su predstavljeni na SVETSKOM simpozijumu 2023 o lizozomskim bolestima 24. februara.
