Za razliku od drugih često dijagnostikovanih karcinoma kao što su kolorektalni rak i rak pluća, petogodišnja stopa preživljavanja nakon dijagnoze raka pankreasa je alarmantno niska, na 8,5% u Japanu.
„Samo nekolicina srećnih koji dobiju ranu dijagnozu i podvrgnu se operaciji prežive rak pankreasa. Dok su istraživanja kolorektalnog karcinoma i raka pluća produžila životni vek za nekoliko godina, lečenje raka pankreasa je još uvek u fazi u kojoj kombinacija najnovije terapije pacijentima daju samo nekoliko dodatnih nedelja“, kaže profesor Toširo Sato, Medicinski fakultet Univerziteta Keio.
Promene identiteta ćelija raka pankreasa mogu doprineti njihovoj agresivnosti. Oko 10% karcinoma pankreasa uključuje PASC, patologiju koja potiče od duktalnih ćelija koje počinju da liče na skvamozne ćelije, vrstu epitelne ćelije koja se nalazi u jednjaku i traheji. Ova promena identiteta omogućava ćelijama raka da napreduju u okruženju gde inače ne bi.
Da bi testirao da li se isto odnosi i na ljude, Satov tim je pokušao da napravi PASC od nule koristeći normalne organoide pankreasa i tehnologiju genskog inženjeringa. Nalazi su objavljeni u časopisu Nature Cell Biologi.
Onemogućavanje KDM6A, gena za modifikaciju histona uključenog u epigenetsku regulaciju ekspresije gena, i GATA6, gena uključenog u razvoj pankreasa, učinilo je da se manje agresivne ćelije raka pankreasa transformišu u ćelije slične PASC.
Međutim, prethodna studija je otkrila da nisu sve ćelije slične PASC-u imale mutacije na KDM6A. Na osnovu nedavne studije koja pokazuje da je kiseonik ključan za funkcionisanje KDM6A, tim je izložio organoide raka pankreasa uslovima niske količine kiseonika. Posle dva meseca, organoidi su počeli da liče na PASC, što sugeriše da sredine sa niskim sadržajem kiseonika igraju značajnu ulogu u pokretanju transformacije.
Uloga malog kiseonika u promeni identiteta ćelije delimično objašnjava visoku stopu smrtnosti kod raka pankreasa. Mnoga tkiva raka imaju dodatne krvne sudove koji snabdevaju kiseonikom i hranljivim materijama, podstičući rast ćelija, dok je poznato da su krvni sudovi veoma retki kod karcinoma pankreasa.
„Razlog zašto su karcinomi pankreasa postali tako agresivni bez dodatnog kiseonika i hranljivih materija bio je nejasan, ali trenutna studija razjašnjava genetske mehanizme koji stoje iza toga kako se transformišu pod niskim nivoom kiseonika“, kaže Sato.
Studija je takođe pokazala da klasa lekova nazvanih EZH2 inhibitori, koji blokiraju dodavanje epigenetskih markera u genom, može da preokrene molekularne promene koje pokreću transformaciju u ćelije slične PASC. „Ishodi ove studije sugerišu da lekovi koji ciljaju na takve procese mogu biti veoma efikasni protiv drugih karcinoma koji postaju agresivni zbog promene identiteta“, kaže Sato.
Sato kaže da bi važan sledeći korak bio saradnja sa primenjenim istraživačkim timovima kako bi se potvrdila efikasnost kombinovanja EZH2 inhibitora sa drugim lekovima. Štaviše, Satoovo istraživanje se sada fokusira na proučavanje ranih faza razvoja raka pankreasa.
„Šta se dešava u ćelijama pankreasa koje postaju kancerogene pre nego što se pojave mutacije? Ovo saznanje može pomoći u prevenciji“, kaže Sato.
