Otkriće antibiotika 1928. godine bilo je velika prekretnica u istoriji medicine. Po prvi put od zore ljudske civilizacije, lekari su dobili pristup izuzetno moćnom i efikasnom oruđu za borbu protiv širokog spektra bakterijskih infekcija. Danas se bakterijske bolesti koje su ranije bile smrtna kazna mogu da se izleče, a infekcije posle operacije ili hemoterapije mogu se sprečiti ili efikasnije lečiti.
Nažalost, upotreba (i zloupotreba) antibiotika širom sveta dovela je do pojave sojeva bakterija otpornih na lekove. Vremenom, bakterije koje bi inače mogle da budu ubijene datim antibiotikom proizvele su mutantno potomstvo imuno na njega. Ovi mutantni sojevi predstavljaju veliku pretnju javnom zdravlju, a jedini siguran način delovanja je razvoj novih antibiotskih jedinjenja.
U tom kontekstu, istraživački tim koji uključuje profesora Isamua Šiinu, docenta Takatsugua Murata i gospodina Hisazumi Tsutsuija sa Tokijskog univerziteta nauke (TUS) u Japanu je sada postigao veliki napredak u sintezi novih antibiotika. Kako je objavljeno u svom radu objavljenom u ACS Omega u julu 2023., tim je postigao prvu sintezu tanzavaične kiseline B u gramima, koja može poslužiti kao kandidat za otkrivanje novih lekova.
Ali šta je tanzavaična kiselina B? Godine 1997., profesor Daisuke Uemura i kolege koji rade u oblasti Tanzava u Japanu izolovali su seriju organskih poliketidnih jedinjenja iz gljive Penicillium citrinum. Ova jedinjenja su grupisana u ono što sada zovemo familiju „tanzavajskih“ kiselina, koja sadrži desetine članova u rasponu od A do Z1.
Tanzavaična kiselina B je privukla najveću pažnju jer deli zajedničku strukturu jezgra sa mnogim tanzavajskim kiselinama, što znači da bi veštačka metoda sinteze tanzavaične kiseline B mogla lako da dovede do metoda sinteze za ostatak.
Međutim, sintetizacija tanzavaične kiseline B od nule je izazovan poduhvat. Tanzavaične kiseline dele polisupstituisani oktalinski skelet – strukturu koja se sastoji od 10 atoma ugljenika u čvrstom uzorku sa više hemijskih grupa na određenim lokacijama. Istraživači su sintetizovali ovaj skelet koristeći molekul sličan lancu koji su sintetizovali u prethodnoj studiji. Zatim su, koristeći pažljivo kontrolisanu intramolekularnu Diels-Alderovu reakciju, učinili da se ovi lanci preferentno „sklope“ u željeni oktalinski skelet.
Sledeći izazov je bio precizno modifikovati oktalinski skelet u više koraka da bi se proizvela tanzavaična kiselina B. Kako oktalin ima osam atoma ugljenika koji mogu da učestvuju u stereohemijskim reakcijama, svaka željena supstitucija se efikasno takmiči sa 255 drugih mogućih aranžmana.
Da bi se pozabavili ovim problemom, istraživači su koristili asimetričnu alkilaciju i asimetričnu Mukaiiama aldolnu reakciju, što im je omogućilo da proizvedu željeno polisupstituisano oktalinsko jedinjenje tanzavaična kiselina B na skali grama.
Sve u svemu, ova nova tehnika sinteze mogla bi da igra ključnu ulogu u razvoju antibiotskih lekova na bazi tanzavajskih kiselina. Profesor Šiina je rekao: „Više od 25 godina od njegovog otkrića, do sada nije realizovana ukupna sinteza tanzavaične kiseline B. Nadamo se da će sadašnja metoda sinteze dovesti do stvaranja različitih jedinjenja za farmaceutske proizvode u budućnosti, uključujući novi kandidati za antibiotike za bakterije otporne na više lekova.“
Uz kontinuirano, opsežno snabdevanje tanzavajskim kiselinama, istraživači će uskoro moći da testiraju njihove zanimljive biološke aktivnosti, uključujući antibakterijska, antimalarijska i antifungalna svojstva. „Dalja poboljšanja u sintezi tanzavaične kiseline B su trenutno u toku, zajedno sa istraživanjima njene biološke aktivnosti i sintetičkih analoga“, zaključuje prof. Šiina.
