Upala jetre, uobičajena nuspojava karcinoma na drugim mestima u telu, dugo je bila povezana sa lošijim ishodima raka, a nedavno je povezana sa lošim odgovorom na imunoterapiju. Sada je tim predvođen istraživačima iz Abramsonovog centra za rak i Medicinskog fakulteta Perelman na Univerzitetu u Pensilvaniji pronašao veliki razlog zašto.
U svojoj studiji, objavljenoj danas u Nature Immunologi, istraživači su otkrili da zapaljenje jetre izazvano rakom uzrokuje da ćelije jetre luče proteine zvane serumski amiloid A (SAA) proteini, koji cirkulišu kroz telo i ometaju sposobnost T ćelija – glavno oružje protiv raka. imunog sistema – da se infiltriraju i napadnu tumori na drugim mestima.
„Želimo da bolje razumemo šta uzrokuje da se rak odupre ili reaguje na imunoterapiju kako bismo pomogli u dizajniranju efikasnijih strategija za pacijente“, rekao je stariji autor Gregori Biti, MD, dr, vanredni profesor hematologije-onkologije i direktor kliničke i Translaciona istraživanja za Penn centar za istraživanje raka pankreasa.
„Naši nalazi pokazuju da ćelije jetre – sa svojim oslobađanjem SAA proteina – efikasno služe kao imunološka kontrolna tačka koja reguliše imunitet protiv raka, što ih čini obećavajućim terapeutskim ciljem.“
Studija se zasniva na prethodnim istraživanjima tima, uključujući vodeće autore dr Meredit Stoun, istraživač-saradnicu, i Džesija Lija, postdiplomca, o zapaljenju jetre kod raka: U studiji iz 2019. pokazali su kako promoviše metastaze tumora pankreasa u tom organu.
2021. godine, istraživači iz laboratorije Beatti primetili su da je sistemska upala, koja uključuje mnoge od istih molekula uključenih u metastaze u jetri, povezana sa lošijim odgovorima na imunoterapije kod pacijenata sa karcinomom pankreasa. Najnovija studija je osmišljena da detaljnije istraži kako zapaljenje jetre može blokirati efekte ovih terapija za jačanje imuniteta.
Prvo su pogledali mišje modele raka pankreasa, mereći količinu infiltracije T-ćelija u tumorima pankreasa – osnovni indikator antitumorske imunološke aktivnosti. Otkrili su da miševi sa manje infiltracije T ćelija u svojim tumorima imaju tendenciju da imaju više upale jetre. Ovi miševi su takođe pokazali jače znake inflamatornog signalnog puta koji se zove put IL-6/JAK/STAT3 – isti onaj koji je tim umešao u metastaze u jetri u svojoj studiji iz 2019.
Istraživači su zatim pokazali da je aktivacija STAT3 u ćelijama jetre povezana sa smanjenom proizvodnjom imunih ćelija zvanih dendritične ćelije, koje su kritične za normalne T ćelijske odgovore. Kada su naučnici izbrisali STAT3 iz ćelija jetre, porasla je proizvodnja dendritičnih ćelija i aktivnost T ćelija, a tumori koji su ranije imali samo nisku infiltraciju T ćelija razvili su visoku infiltraciju T ćelija.
Na kraju, tim je otkrio da aktivacija STAT3 u ćelijama jetre ima svoj efekat supresije dendritičnih ćelija i T ćelija indukujući proizvodnju SAA proteina, koji ciljaju receptore na imunim ćelijama. Brisanje SAA proteina imalo je isti efekat obnavljanja imuniteta kao brisanje STAT3, i povećalo vreme preživljavanja i verovatnoću izlečenja kod miševa kojima su tumori pankreasa hirurški uklonjeni.
Da bi stekli osećaj da li će se nalazi mišjeg modela prevesti na ljude, istraživači su izmerili nivoe SAA u uzorcima tkiva pacijenata čiji su tumori pankreasa hirurški uklonjeni i otkrili da su oni sa niskim nivoom SAA na operaciji imali znatno duže vreme preživljavanja nakon toga. .
„Translacioni nalazi kod pacijenata sa ljudima ističu verovatnu kliničku važnost naših otkrića kod miševa“, rekao je Beatti. „Sada kada smo pokazali kako zapaljenje jetre postavlja prepreku za imunoterapiju, naš sledeći korak je da vidimo da li se isti put može usmeriti da preokrene upalu kod pacijenata koji već imaju metastaze u jetri.
Istraživački tim sada radi na postavljanju daljih pretkliničkih i eventualno kliničkih studija agenasa koji inhibiraju STAT3 i/ili SAA kao potencijalnih dodatnih terapija u kombinaciji sa imunoterapijom – na primer, pre operacije – koje bi mogle poboljšati ishode pacijenata sa rakom.
