Poslednjih godina, mesindžer RNK (mRNA) se pojavio kao obećavajući put za tačne i moćne terapijske intervencije. Za razliku od DNK lekova, mRNA može da izrazi genetske informacije bez rizika od integracije u genom domaćina.
Međutim, izazovi u efikasnosti isporuke podstakli su razvoj naprednih tehnologija kao što su lipidne i polimerne nanočestice, kao i biomimetički nosači inspirisani virusnim mehanizmima. Ove inovacije imaju za cilj da povećaju stabilnost mRNK, poboljšaju ćelijski unos i utiru put sigurnijim i efikasnijim terapijama.
U preglednom članku objavljenom 7. maja 2024. u časopisu BioDesign Research, tim naučnika predvođen profesorom Feng Lijem i profesorom Ksiniing Vangom sa Univerziteta Kineske akademije nauka istražio je obećavajuću granicu terapije mRNA koristeći proteinske nanokaveze (PNC) .
Objašnjavajući motivaciju iza njihove studije, prof. Li objašnjava: „Unutar ovog pejzaža naprednih tehnika isporuke mRNA, PNC-ovi su se pojavili kao ključni alati. Ove nanostrukture nude nekoliko prednosti koje su ključne za efikasnu isporuku lekova. Njihova prilagodljiva površina i zapremina omogućavaju specifično ciljanje, visok kapacitet tereta i efikasno uzimanje od strane ćelija, rešavajući ključne izazove u terapiji mRNA.“
Štaviše, PNC štite teret (lekove koje nose) od prerane degradacije i bioloških interakcija, povećavajući njihov potencijal za isporuku specifičnog za tkivo. Oni su biorazgradivi in vivo (unutar živih sistema) što ih čini sigurnijim izborom.
Štaviše, PNC-ovi se mogu biosintetizovati, omogućavajući pojednostavljeno sastavljanje nosača napunjenih mRNA. Ova svestranost postavlja PNC-ove na čelo razvoja naprednih sistema za isporuku mRNA, obećavajući nove mogućnosti za terapeutske primene.
PNC obuhvataju raznovrstan niz nanostruktura dizajniranih za različite biomedicinske primene, posebno u isporuci mRNA. Proizvedeni iz prirodnih i sintetičkih izvora, oni nude jasne prednosti kao što su precizna inkapsulacija tereta, poboljšana stabilnost i kompatibilnost sa biološkim sistemima.
PNC-ovi kao što su MS2, Kβ i PP7, razvijeni od bakteriofaga (virusa koji ciljaju bakterije), su primeri prirodnih proteinskih sklopova sposobnih da efikasno inkapsuliraju i isporuče mRNA. PNC-ovi izvedeni iz bakteriofaga zahtevaju dodavanje specifičnih signala na mRNA za efikasno pakovanje. Nasuprot tome, PNC dobijeni iz biljnih virusa, kao što je CCMV, sadrže proteine sa naelektrisanim krajevima koji privlače mRNA i pomažu u pakovanju.
S druge strane, nevirusni PNC-ovi projektovani od bakterijskih enzima ili dizajnirani de novo (od nule) predstavljaju inovativna rešenja za isporuku mRNA. Ovi veštački PNC-ovi su skrojeni kroz strategiju usmerene evolucije kako bi se optimizovala efikasnost pakovanja i biokompatibilnost. Uprkos obećavajućim rezultatima in vitro, tranzicija nevirusnih PNC-a u efikasne sisteme isporuke za ćelije sisara predstavlja izazove u postizanju robusnog intracelularnog unosa i kontrolisanog oslobađanja tereta.
Efikasna isporuka mRNK korišćenjem PNC-a nailazi na značajne prepreke koje ometaju kliničke primene. Glavni među ovim izazovima je postizanje efikasne intracelularne isporuke. PNC se često zarobljavaju unutar endozoma (ćelijske organele uključene u transport), ometajući oslobađanje mRNK u ćeliju, ograničavajući terapijsku efikasnost.
Pored toga, PNC-ovi mogu pokrenuti imune odgovore kod domaćina, što predstavlja rizik za ponovljeno doziranje i dugotrajnu upotrebu. Održavanje stabilnosti mRNA unutar PNC-a je takođe izazov, pošto strukturne ranjivosti mogu dozvoliti enzimsku degradaciju, ugrožavajući terapijske ishode.
Da bi se prevazišle ove barijere, primenjuju se inovativne strategije. Poboljšanje endosomalnih mehanizama za bekstvo je jedna od ključnih strategija. Površinske modifikacije sa polimerima osetljivim na pH ili naelektrisanim proteinskim jedinicama imaju za cilj da olakšaju efikasno oslobađanje mRNK iz endozoma u citoplazmu.
Strategije za ublažavanje imunogenosti uključuju korišćenje biokompatibilnih materijala i ugrađivanje sopstvenih proteina na PNC površine kako bi se izbeglo imunološko prepoznavanje domaćina. Nanotehnološki napredak omogućava stabilizaciju mRNK unutar PNC-a, obezbeđujući zaštitu od enzimske degradacije i optimizujući opterećenje tereta za trajnu ekspresiju mRNK.
Nove tehnologije i interdisciplinarni pristupi nude obećavajuće puteve za unapređenje nosilaca mRNA zasnovanih na PNC-u. Veštačka inteligencija (AI) ubrzava dizajn prilagođenih PNC struktura optimizovanih za isporuku mRNA, predviđajući njihovo ponašanje u biološkim sredinama.
Usmerena evolucija oplemenjuje svojstva PNC-a, poboljšavajući stabilnost, efikasnost ciljanja i smanjujući imunogenost kroz iterativnu optimizaciju. Sintetička biologija omogućava preciznu kontrolu nad PNC montažom i funkcijom, olakšavajući prilagođene interakcije sa biološkim sistemima. Korišćenje inovacija u nanomedicini dodatno poboljšava efikasnost PNC-a u personalizovanoj medicini.
Prof. Vang sa nadom zaključuje: „Uprkos izazovima sa kojima se suočavamo, konvergencija novih tehnologija i interdisciplinarnih napora ima transformativni potencijal za terapiju mRNA zasnovane na PNC-u. Prevazilaženjem barijera za isporuku, smanjenjem imunogenosti, stabilizacijom mRNK i korišćenjem napretka u veštačkoj inteligenciji, usmerava evolucije, sintetičke biologije i nanotehnologije, istraživači mogu u potpunosti da otključaju terapeutsko obećanje PNC-a.“
Ukratko, kontinuirana saradnja i istraživanje su od suštinskog značaja za pretvaranje ovih inovacija u bezbedne, efikasne tretmane, najavljujući novu eru personalizovane medicine i poboljšane rezultate pacijenata.
