Hronična povreda jetre dovodi do razvoja fibroze jetre kod približno 25% pojedinaca kao odgovora na različite uvrede, a čini se da je nekoliko aspekata razvoja oštećenja jetre uobičajeno za različite inicirajuće faktore. Nasuprot tome, drugi su specifični za pojedinačne vrste povreda. Među svim promenama na jetri usled metaboličkog sindroma, razumevanje razvoja fibroze je prioritet jer je ona najjači prediktor mortaliteta.
Metabolički sindrom je krovni termin koji karakteriše gojaznost i insulinska rezistencija i osnovna je pokretačka snaga za nealkoholni steatohepatitis (NASH). Povećana prevalencija gojaznosti značajno je povećala značaj fibroze jetre u okruženju metaboličkog sindroma i NASH.
U novom radu objavljenom u eGastroenterologiji, profesor Vajahat Mejel sa Univerziteta Jejl je pregledao zajedničke karakteristike fibroznog odgovora jetre i ispitao ulogu metaboličkog sindroma u pojedinačnim mehanizmima fibroze jetre.
Fibroza jetre je kada se zvezdaste ćelije jetre (HSC) pretvaraju u miofibroblaste. Miofibroblasti su odgovorni za proizvodnju ekstracelularnog matriksa, koji je glavna komponenta ožiljnog tkiva. HSC se mogu aktivirati različitim faktorima, uključujući povrede ćelija jetre, zapaljenje i izlaganje toksinima.
Jednom aktivirani, HSC prolaze kroz nekoliko promena, uključujući povećanu proliferaciju, proizvodnju faktora rasta i proinflamatornih citokina i lučenje enzima degradacije matriksa. Ove promene dovode do taloženja ožiljnog tkiva, što na kraju može dovesti do otkazivanja jetre.
Nedavne studije su pokazale da se HSC takođe mogu aktivirati bez povrede jetre i da ove ćelije mogu igrati ulogu u razvoju hronične bolesti jetre. Razumevanje mehanizama aktivacije HSC je od suštinskog značaja za razvoj novih tretmana za fibrozu jetre.
CD8 + T ćelije igraju značajnu ulogu u povredi jetre povezanih sa metaboličkim sindromom. Ove ćelije aktiviraju HSC i indukuju insulinsku rezistenciju. U mršavim NASH modelima, izgleda da CD8 + T ćelije ne utiču značajno na povredu jetre ili aktivaciju HSC. Međutim, kod gojaznih NASH modela, CD8 + T ćelije su smanjene, što je povezano sa povećanim oštećenjem jetre i aktivacijom HSC.
Podskup CD8 + T ćelija u NASH modelima ima fenotip koji je rezidentan u tkivu i može ubiti hepatocite na način zavisan od purinergičkog receptora, ali nezavisan od MHCI. Ove ćelije takođe mogu da izazovu smrt HSC preko klasičnog Fas/Fas-L puta. Neto efekat CD8 + T ćelija na fibrozu jetre može zavisiti od stadijuma bolesti. Oni mogu imati ulogu pokretača NASH-a u ranoj bolesti povećanjem insulinske rezistencije i oštećenja hepatocita. U kasnijim fazama fibroze, oni mogu imati efekat razrešenja fibroze tako što ubijaju HSC.
Razvoj NASH je složen proces koji uključuje genetske faktore i faktore životne sredine. Genetski doprinos NASH-u se procenjuje na između 20 i 70 procenata, ali ovaj broj može da varira u zavisnosti od populacije koja se proučava i definicije NASH-a. Faktori životne sredine koji doprinose NASH-u uključuju gojaznost, metabolički sindrom i određene lekove.
Procena genetskog doprinosa fibrozi kod NASH je ograničena jer se većina studija fokusirala na genetski doprinos razvoju NAFLD ili NASH, a ne na fibrozu. Takođe, većina podataka o genetici NASH potiče od evropskih populacija, tako da je potrebno razjasniti koliko su ovi nalazi generalizujući za druge ljude.
Razvoj dijabetes melitusa (DM) i nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) dele mnoge etiološke faktore, kao što su prekomerna ishrana i visok unos ugljenih hidrata. Oba stanja takođe dele kritičnu patofiziološku karakteristiku ukupne telesne insulinske rezistencije. Stoga nije iznenađujuće da postoji veća prevalencija NASH u populaciji DM.
Od 2014. do 2017. godine, globalno prisustvo NAFLD-a u populaciji sa DM iznosilo je 55 procenata, dok je za NASH bilo 37 procenata, a procenjena prevalencija uznapredovale fibroze među populacijom NAFLD iznosila je 17 procenata. Druge studije su takođe identifikovale više od dva puta povećanje ciroze i komplikacija ciroze kod pacijenata sa DM.
Ovi faktori sugerišu da karakteristike DM mogu pokretati fibrozu jetre. Veza između DM i fibroze takođe se proteže izvan NASH-a i jetre, pošto je poznato da DM dovodi do srčane, bubrežne i plućne fibroze, svih organa koji nemaju parenhimsku patologiju NASH, kao što je steatoza.
Belo masno tkivo (VAT) takođe prolazi kroz fibrozu u kontekstu gojaznosti i metaboličkog sindroma. Ovo je u suprotnosti sa jetrom, gde je fibroza obično izazvana upalom. Smatra se da je fibroza uzrokovana neadekvatnom angiogenezom u VAT. To dovodi do hipoksične smrti adipocita i naknadne upale.
Ovaj proces može fizički ograničiti rast VAT-a, koji može preusmeriti hranljive materije na druge organe, uključujući jetru. Implikacije VAT fibroze na fibrozu jetre su nejasne, ali postoje dokazi da može doprineti steatozi jetre.
Fibroza jetre je zajednička karakteristika svih vrsta hroničnih oštećenja jetre, ali fibroza jetre izazvana metaboličkim sindromom ima jedinstvene aspekte. Kod metaboličkog sindroma postoji mnogo tačaka inicijacije i progresije, uključujući oštećenje hepatocita, urođenu imunološku aktivaciju i adaptivnu imunološku aktivaciju. Interakcije ćelija-ćelija u ustanovljenoj fibrozi jetre kod NASH su pretežno autokrine petlje, sa minimalnom ulogom za interakcije hepatocita i HSC. Razumevanje ovih ćelijskih interakcija je ključno za razvoj terapije za fibrozu jetre.
