Prošlo je nešto više od jednog veka od otkrića insulina, vremenskog perioda tokom kojeg su se terapeutske moći hormona proširile i poboljšale. Insulin je neophodan tretman za dijabetes tipa 1, a često i za dijabetes tipa 2. Otprilike 8,4 miliona Amerikanaca koristi insulin, prema Američkom udruženju za dijabetes.
Sto godina istraživanja uveliko su unapredila medicinsko i biohemijsko razumevanje o tome kako insulin funkcioniše i šta se dešava kada ga nedostaje, ali obrnuto, kako je sprečena potencijalno fatalna hiper-reakcija insulina, ostala je uporna misterija.
U novoj studiji, objavljenoj u onlajn izdanju Cell Metabolism od 20. aprila 2023., tim naučnika sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Kalifornije u San Dijegu, sa kolegama na drugim mestima, opisuju ključnog igrača u odbrambenom mehanizmu koji nas štiti od prekomerne insulina u telu.
„Iako je insulin jedan od najvažnijih hormona, čija insuficijencija može dovesti do smrti, previše insulina takođe može biti smrtonosno“, rekao je stariji autor studije dr Majkl Karin, uvaženi profesor farmakologije i patologije na UC San Diego School medicine.
„Dok naše telo fino podešava proizvodnju insulina, pacijenti koji se leče insulinom ili lekovima koji stimulišu lučenje insulina često doživljavaju hipoglikemiju, stanje koje ako se ne prepozna i ne leči može dovesti do napadaja, kome, pa čak i smrti, što zajedno definiše stanje koje se zove insulin. šok.“
Hipoglikemija (nizak nivo šećera u krvi) je značajan uzrok smrti među osobama sa dijabetesom.
U novoj studiji, Karin, prvi autor Li Gu, doktor nauka, postdoktorski naučnik u Karininoj laboratoriji, i kolege opisuju „prirodnu odbranu ili sigurnosni ventil tela“ koji smanjuje rizik od insulinskog šoka.
Taj ventil je metabolički enzim koji se zove fruktoza-1,6-bisfosfat fosfataza ili FBP1, koji deluje na kontrolu glukoneogeneze, procesa u kome jetra sintetiše glukozu (primarni izvor energije koju koriste ćelije i tkiva) tokom sna i luči je u održavati stabilno snabdevanje glukozom u krvotoku.
Neki antidijabetički lekovi, kao što je metformin, inhibiraju glukoneogenezu, ali bez očiglednog lošeg efekta. Deca rođena sa retkim, genetskim poremećajem u kojem ne proizvode dovoljno FBP1 takođe mogu ostati zdrava i živeti dug život.
Ali u drugim slučajevima, kada telo gladuje za glukozom ili ugljenim hidratima, nedostatak FBP1 može dovesti do teške hipoglikemije. Bez infuzije glukoze mogu nastupiti konvulzije, koma i moguća smrt.
Otežavajući i zbunjujući problem, nedostatak FPB1 u kombinaciji sa gladovanjem glukoze proizvodi štetne efekte koji nisu povezani sa glukoneogenezom, kao što su uvećana, masna jetra, blago oštećenje jetre i povišeni lipidi ili masti u krvi.
Da bi bolje razumeli uloge FBP1, istraživači su kreirali model miša sa nedostatkom FBP1 specifičnog za jetru, tačno oponašajući ljudsko stanje. Kao i deca sa nedostatkom FBP1, miševi su izgledali normalno i zdravo sve dok nisu postili, što je brzo rezultiralo teškom hipoglikemijom i abnormalnostima jetre i hiperlipidemijom opisanim gore.
Gu i njene kolege otkrile su da FBP1 ima više uloga. Osim što je igrao ulogu u konverziji fruktoze u glukozu, FBP1 je imao drugu neenzimsku, ali kritičnu funkciju: inhibirao je protein kinazu AKT, koja je primarni provod aktivnosti insulina.
„U suštini, FBP1 drži AKT pod kontrolom i štiti od hiperreagovanja na insulin, hipoglikemijskog šoka i akutne bolesti masne jetre“, rekao je prvi autor Gu.
Radeći sa Iahui Zhuom, gostujućim naučnikom sa Univerziteta Chongking u Kini i drugim autorom studije, Gu je razvio peptid (niz aminokiselina) izveden iz FBP1 koji je poremetio povezanost FBP1 sa AKT i drugim proteinom koji inaktivira AKT.
„Ovaj peptid deluje kao mimetik insulina, aktivirajući AKT“, rekla je Karin. „Kada se ubrizgava miševima koji su postali otporni na insulin, što je veoma uobičajeno stanje pred dijabetesom, zbog produžene konzumacije ishrane sa visokim sadržajem masti, peptid (nadimak E7) može da preokrene insulinsku rezistenciju i povrati normalnu kontrolu glikemije.“
Karin je rekla da bi istraživači želeli da dalje razvijaju E7 kao klinički korisnu alternativu insulinu „jer imamo sve razloge da verujemo da je malo verovatno da će izazvati insulinski šok“.
