Tim naučnika predvođen tehnološkim univerzitetom Naniang u Singapuru (NTU Singapur) otkrio je da bi postojeći lek za rak mogao biti prenamenjen za ciljanje podskupa karcinoma kojima trenutno nedostaju ciljane opcije lečenja i često su povezane sa lošim ishodima.
Ova podskupina karcinoma čini 15% svih karcinoma i posebno je rasprostranjena kod agresivnih tumora kao što su osteosarkom (tumor kostiju) i glioblastom (tumor mozga).
Ove ćelije raka ostaju „besmrtne“ koristeći mehanizam koji se naziva alternativno produženje telomera (ALT), ali tim je pokazao da ponatinib, lek protiv raka koji je odobrila Američka uprava za hranu i lekove, blokira ključne korake u ALT mehanizmu koji ga vodi. da propadne.
Izveštavajući o svojim nalazima na osnovu laboratorijskih eksperimenata i pretkliničkih studija na životinjama, naučnici su otkrili da je ponatinib pomogao u smanjenju tumora kostiju (vrsta ALT karcinoma) bez izazivanja gubitka težine, što je uobičajena nuspojava povezana sa lekovima protiv raka. Kod miševa sa tumorima lečenim ponatinibom, otkrili su smanjenje biomarkera za rak ALT u poređenju sa netretiranim miševima. Nalazi su objavljeni u časopisu Nature Communications.
Istraživači kažu da ih nalazi pomeraju korak bliže razvoju ciljane terapijske opcije za ALT karcinome, kojima do danas nedostaju klinički odobreni ciljani tretmani.
Dr Maia Jeitani i tim istraživača sa NTU škole bioloških nauka, zajedno sa saradnicima sa Instituta za nauku o raku iz Singapura i Iong Loo Lin School of Medicine, oba na Nacionalnom univerzitetu Singapura (NUS), i Genome Institut Singapura pri Agenciji za nauku, tehnologiju i istraživanje (A*STAR) nastoji da odgovori na ovu neispunjenu potrebu.
„Istaknuta karakteristika raka je njegova sposobnost da izbegne ćelijsku smrt i stekne neograničenu replikaciju – da ostane besmrtan, drugim rečima – što može da uradi kroz alternativni mehanizam produžavanja telomera (ALT). Dok značajan deo ćelija raka zavisi od ovog mehanizma, ne postoji klinički odobrena ciljana terapija.
„Kroz našu studiju identifikovali smo novi signalni put u ALT mehanizmu i pokazali da lek ponatinib koji je odobrila FDA inhibira ovaj put i ima izuzetno obećanje u zaustavljanju rasta ćelija raka ALT. Naši nalazi mogu pružiti novi pravac za lečenje ALT karcinoma prenamenom leka odobrenog od strane FDA za ove vrste tumora“, rekao je Jeitani, voditelj studije i viši naučni saradnik na NTU-ovoj školi bioloških nauka
Komentarišući kao nezavisni stručnjak, docent Valerie Iang, medicinski onkolog sa Odeljenja za limfom i sarkom u Nacionalnom centru za rak u Singapuru, rekla je: „Sarkomi i glioblastomi su veoma složeni karcinomi koji su češći kod mladih ljudi i trenutno imaju ograničene opcije lečenja . Identifikacija leka koji je odobrila FDA i koji se može prenameniti da cilja ALT, Ahilovu petu kod ovih karcinoma, veoma je uzbudljivo.“
Studija je usklađena sa NTU 2025, petogodišnjim strateškim planom Univerziteta, koji ima za cilj da odgovori na velike izazove čovečanstva tako što će odgovoriti na potrebe i izazove zdravog života.
Telomere su zaštitne „kapice“ na vrhovima svakog hromozoma, koji nose našu DNK. Sa svakom deobom ćelije, deo telomera se prirodno odseče, sve dok ne postanu prekratki, što dovodi do smrti ćelije.
Većina ćelija raka zaobilazi ovaj proces aktiviranjem enzima zvanog telomeraza, koji produžava telomere tako da se ćelije mogu replicirati neograničeno. Međutim, oko 15% karcinoma produžava svoje telomere alternativnim putevima, umesto da aktivira telomerazu. Ovaj mehanizam je poznat kao alternativno produženje telomera (ALT).
Do danas, ne postoji klinički odobren ciljani tretman za ALT karcinome. Štaviše, mnogi ALT karcinomi, kao što su osteosarkom i glioblastom, pokazuju otpornost na hemoterapiju, naglašavajući potrebu za ciljanijim oblikom lečenja.
Kroz skrining lekova visoke propusnosti — proces skrininga velikog broja relevantnih bioloških ili farmakoloških jedinjenja — i naknadno testiranje jedinjenja koja su ušla u uži izbor, naučnici su otkrili da je ponatinib, lek koji je odobrila Američka uprava za hranu i lekove za vrstu raka koštane srži , može efikasno da ubije ALT ćelije raka.
Kada su ćelije osteosarkoma i liposarkoma (tumor koji raste u masnom tkivu) tretirane ponatinibom, naučnici su otkrili da je lek doveo do oštećenja DNK, disfunkcionalnih telomera i pokrenuo starenje, proces u kojem ćelija prestaje da se deli. Važno je da je sinteza telomera u ćelijama takođe opala nakon 18 do 20 sati lečenja lekom.
Pretkliničke studije sprovedene na miševima koji su primili transplantaciju ljudskih ćelija raka kostiju dodatno su potvrdile potencijal ponatiniba. Lek je smanjio veličinu tumora bez uticaja na telesnu težinu miševa, što je uobičajena nuspojava povezana sa lečenjem raka.
Kod miševa sa tumorima lečenim ponatinibom, takođe je došlo do smanjenja biomarkera za rak ALT u poređenju sa nelečenim miševima – pokazatelj da je lek bio efikasan u inhibiciji rasta raka ALT.
Naučnici su sproveli dalje testove kako bi identifikovali način delovanja ponatiniba na telomere u ALT ćelijama raka i identifikovali signalni put (niz hemijskih reakcija u kojima grupa molekula u ćeliji radi zajedno da kontroliše funkciju ćelije) koji bi mogao biti odgovoran za efekat leka na ALT.
Istraživači sada dalje proučavaju kako ponatinib utiče na telomere da bi detaljnije razumeli signalni put koji su identifikovali. Oni takođe procenjuju potencijalne kombinatorne tretmane lekova za ALT karcinome zasnovane na ponatinibu.
