Lisencefalija je spektar retkih, genetskih poremećaja u kojima mozak ne uspeva da razvije svoje prepoznatljive nabore. Poremećaji su često povezani sa napadima i intelektualnim invaliditetom i trenutno ne postoje dostupni tretmani.
Nova studija Jejla je, međutim, identifikovala molekularni mehanizam koji leži u osnovi nekih poremećaja lisencefalije – i lek koji sprečava i preokreće malformacije lisencefalije u organoidima (male, trodimenzionalne replike mozga u razvoju koje omogućavaju naučnicima da proučavaju rani razvoj mozga).
Nalazi, objavljeni 1. januara u časopisu Nature, mogu ukazivati na metu za lečenje, kažu istraživači.
„Lisencefalija pripada grupi poremećaja koje nazivamo malformacije kortikalnog razvoja, što znači da je normalan razvoj i struktura mozga poremećen“, rekla je Angeliki Louvi, profesor neurohirurgije i neuronauke na Iale School of Medicine (ISM) i ko-stari autor studije.
„Do njih dolazi zato što su na određene gene koji su veoma važni za razvoj mozga utiču retke mutacije.
Nova studija se zasniva na istraživanju otkrivanja gena koje je sproveo Iale program za neurogenetiku, a pionir je bio ko-stariji autor Murat Gunel, Sterling profesor neurohirurgije i profesor genetike i neuronauke na ISM. Program je godinama prikupljao uzorke krvi pacijenata pogođenih malformacijama mozga kako bi se identifikovale genetske mutacije povezane sa njihovim poremećajima.
„Prošlo je 17 godina od kada se prva porodica upisala u naše istraživanje, a slučajno su jedna od porodica u studiji“, rekla je Kaia Bilguvar, vanredni profesor neurohirurgije i genetike na ISM-u i ko-stariji autor studije. studija. „Ovaj nivo kolektivne posvećenosti, uključujući pacijente i porodice, je inspirativan.
Prošla istraživanja povezala su brojne gene sa lisencefalijom, ali postoje slučajevi pacijenata gde genetski uzroci ostaju nepoznati. Dalje, kako ove genetske mutacije zapravo dovode do lisencefalije na molekularnom nivou nije dobro shvaćeno.
Za novu studiju, istraživači su pronašli novi gen povezan sa lisencefalijom, a zatim razvili organoide mozga iz ćelija pacijenata sa dva različita tipa lisencefalije. Konkretno, uzeli su ćelije iz pramenova kose pacijenata i, hemijskom metodom, preokrenuli razvoj ćelija, gurajući ih u raniji, nespecijalizovani stadijum ćelija. Istraživači su zatim reprogramirali ćelije da postanu neuroni, koji su rasli zajedno i formirali trodimenzionalne organoide.
Pored toga što imaju malo ili nimalo savijanja u mozgu, osobe sa lisencefalijom takođe imaju deblji moždani korteks od uobičajenog. Organoidi uzgojeni iz ćelija pacijenata za novu studiju takođe su razvili deblje strukture nalik korteksu od zdravih organoida, slično onome što je primećeno kod lisencefalije, otkrili su istraživači.
Istraživački tim je takođe izvršio nekoliko analiza kako bi procenio nivoe ekspresije gena i proteina u organoidima. Njihovi nalazi su ukazali na disregulaciju u mTOR (cilja rapamicina kod sisara) u oba tipa organoida lisencefalije koje su proučavali.
„Ovo je fundamentalni put koji upravlja mnogim različitim aspektima ćelijskog metabolizma kako bi se održala ćelijska homeostaza“, rekao je Luvi. „I znamo za mnoge poremećaje u kojima je mTOR put preaktivan, ali ovde smo otkrili da u lisencefaliji on zapravo ne funkcioniše.
Na kraju, istraživači su izložili organoide leku koji pojačava aktivnost mTOR puta i otkrili da može sprečiti i preokrenuti zadebljanje oblasti nalik organoidnoj kortikalni ploči u zavisnosti od toga kada je uveden.
„Trenutno, u medicini nemamo načina da usporimo ili preokrenemo ove strukturne malformacije mozga u lisencefaliji ni tokom trudnoće ni nakon nje“, rekao je glavni autor Ce Zhang, koji je bio MD-Ph.D. student u laboratorijama Bilguvar i Louvi i uskoro će započeti specijalizaciju iz neurologije na Cedars-Sinai u Los Anđelesu.
„To nas ograničava na lečenje simptoma, ali čak i to može biti teško, jer napadi lisencefalije možda nisu dobro kontrolisani upotrebom tipičnih antiepileptičkih lekova.“
Ali pošto je studija pokazala da je mTOR put umešan u dva različita tipa lisencefalije, sugeriše da bi to mogao biti slučaj za dodatne tipove lisencefalije – ili možda čak i čitav spektar poremećaja lisencefalije.
„Ako postoji konvergentni put koji se deli između ovih poremećaja, bez obzira na genetski uzrok, to bi moglo značiti da bi jedan tretman, kao što je mTOR aktivator poput onog koji smo testirali u studiji, mogao biti od koristi za pacijente širom spektra lisencefalije“, rekao je Zhang. .
U budućnosti, istraživači imaju za cilj da utvrde da li je mTOR put umešan u druge genetske tipove lisencefalije i da kopaju dublje u to kako nedovoljno aktivan mTOR put vodi do lisencefalije.
„Ovi nalazi proširuju naše znanje o ovom putu, ističući finu ravnotežu koja se mora ispuniti za zdrav razvoj mozga“, rekao je Luvi. „Sada želimo da razumemo šta se tačno dešava molekularno kada je mTOR nedovoljno aktiviran.“
Biće važno istražiti potencijalne kliničke primene mTOR aktivatora i u ovom spektru poremećaja, dodao je Bilguvar, koji će koristiti pacijentima, iako su osnovna otkrića stalna motivacija programa.
