Međutim, oko 95 procenata ljudi koji su zaraženi bakterijom koja izaziva tuberkulozu ne oboli. Njihov imuni sistem uspeva da uspešno uništi bubu.
Moje kolege i ja smo zainteresovani za ono što neke ljude čini podložnim TBC-u, dok se čini da su drugi zaštićeni. Koristimo zebricu za proučavanje bolesti, jer njihov imuni sistem ima mnogo sličnosti sa ljudskim i moguće je manipulisati njihovim genima u laboratoriji.
U našoj najnovijoj studiji, objavljenoj u onlajn časopisu PNAS, koristili smo ovu vrstu manipulacije da pokažemo gene koje nose mnogi Jevreji Aškenazi koji ih stavljaju u veći rizik od retke bolesti i pomažu im u zaštiti od tuberkuloze.
Naš tim je ranije otkrio da su zebrice sa genetskim mutacijama u određenim enzimima u njihovim ćelijama postale podložnije TBC-u. Ovi enzimi se nalaze u lizozomima ćelija, komponentama koje razgrađuju neželjeni materijal uključujući proteine i masti. Kada je proizvodnja ovih enzima smanjena, to može dovesti do nakupljanja toksičnog materijala.
Jedna vrsta ćelija koja je podložna ovom nakupljanju je makrofag, ćelija koja „jede“ toksični materijal, uključujući bakterije i otpadne proizvode. Kod lizozomalnih poremećaja, makrofagi se polako kreću i povećavaju se jer akumuliraju nesvareni materijal u svojim lizozomima, što ih čini manje sposobnim da se bore protiv infekcije.
Makrofagi moraju brzo da se kreću da bi napali bakterije i viruse koji napadaju. Njihovo ime znači „veliki jedač“, a to je upravo ono što rade. Ali sa lizozomskim poremećajima, oni nisu u stanju da razgrađuju hranu koju jedu, što ih čini nadutim i tromima, nesposobnim da obavljaju svoje dužnosti.
Međutim, kada je naša grupa genetski modificirala zebricu da modelira jedan od ovih lizozomalnih poremećaja, nazvanih Gošerova bolest (izgovara se go-SHAI), otkrili smo nešto vrlo neočekivano: ove ribe su bile otporne na TB, a ne podložne.
Gošeova bolest je retka bolest koja može da pogodi svakoga, ali stope su značajno visoke među Jevrejima Aškenaza – oko jednog od 800 rođenih. U većini slučajeva, bolest može biti relativno blaga, sa simptomima uključujući povećanje slezine i jetre i anemiju.
Otprilike dve trećine ljudi koji nose dve kopije najčešće genetske varijante nisu svesni da su nosioci.
Napravili smo zebrice sa genetskim varijantama koje izazivaju Gošeovu bolest kod Aškenazi Jevreja i, kako se očekivalo, njihovi makrofagi su postali uvećani i nisu mogli da razbiju neobičnu vrstu masti zvanu sfingolipidi.
Ipak, kada su ribe bile izložene TBC-u, bili smo iznenađeni kada smo otkrili da su otporne na infekciju.
Razlog za ovu otpornost na infekciju je bio masna hemikalija koja se akumulira u makrofagima kod Gošeove bolesti. Utvrđeno je da ova masna hemikalija deluje kao rastvarač koji može da ubije bakterije tuberkuloze u roku od nekoliko minuta ometajući njihove ćelijske zidove.
Ove ribe su nas nesvesno dovele u debatu koja se decenijama vodi u ljudskoj genetici: da li je kod Jevreja Aškenaza – za koje znamo da su u mnogo većem riziku od Gošeove bolesti – manje verovatno da će dobiti infekciju tuberkulozom? Čini se da je odgovor da.
Aškenaska jevrejska dijaspora je iskusila vekove progona, često primorana da živi u getima i da migrira iz zemlje u zemlju. Bili bi veoma izloženi tuberkulozi, koja se šire širi među lošijim životnim uslovima i gusto naseljenim urbanim područjima.
Ove genetske varijante mogu povećati rizik od Gošeove bolesti, ali takođe pomažu u zaštiti od tuberkuloze, dajući im selektivnu prednost – što znači da je veća verovatnoća da će se varijante prenositi sa generacije na generaciju i stoga širiti unutar populacije.
Sličan fenomen se primećuje u grupama u kojima ljudi nose genetske varijante koje ih štite od malarije, ali kada je prisutno više kopija, izaziva štetnu anemiju ili čak bolest srpastih ćelija.
Za razliku od primera anemije srpastih ćelija, međutim, samo ljudi koji nose dve kopije Gošeove genetske varijante – po jednu od svakog roditelja – verovatno će biti zaštićeni od tuberkuloze. To je zato što posedovanje jednog „zdravog“ gena generiše dovoljno enzima da očisti masnu hemikaliju koja ubija bakterije tako da se ne akumulira.
Ovo otkriće može dati naznake mogućim novim tretmanima za TB. Lekovi koji oponašaju efekte Gošeove bolesti – posebno nakupljanje masne hemikalije koja deluje kao rastvarač – mogu biti korisni u globalnoj borbi protiv tuberkuloze.
