Terapija CAR-T ćelijama je poslednja nada za mnoge pacijente sa rakom krvi, koštane srži ili limfnih žlezda kada su drugi tretmani kao što je hemoterapija neuspešni. Ograničavajući faktor ove inače veoma efikasne i bezbedne terapije je to što ćelije koje se koriste u procesu brzo dolaze do stanja iscrpljenosti.
Istraživači sa Univerziteta u Frajburgu su sada uspeli da spreče ovu iscrpljenost i tako značajno poboljšaju efekat terapije na pretkliničkom životinjskom modelu. Novi rezultati objavljeni su u časopisu Imunologija prirode.
CAR-T ćelije su jedna od personalizovanih terapija raka i koriste se u specijalizovanim centrima u Evropi od 2018. godine. U ovom kompleksnom tretmanu, imune ćelije, tačnije T ćelije, uzimaju se iz krvi pacijenata obolelih od raka, genetski modifikovane u laboratoriju sa himernim antigenskim receptorom (CAR) i zatim ponovo primenjen.
Receptor pomaže T ćelijama da identifikuju i ubiju ćelije raka. Kao rezultat toga, terapija koristi sopstvene ćelije tela za trajno iskorenjivanje raka.
CAR funkcioniše kao senzor pomoću kojeg T ćelija prepoznaje karakteristične površinske karakteristike ćelija raka. Sintetički CAR se delom sastoji od elemenata prirodnog T ćelijskog receptora, ali je njegova struktura znatno pojednostavljena u poređenju. CAR ima samo jednu od četiri različite podjedinice koje prenose signale koji pokreću aktivaciju imunog odgovora u nemodifikovanim T ćelijama.
„Svi CAR ovlašćeni od strane nadležnih za lekove koriste takozvani zeta lanac, koji pokreće posebno snažnu aktivaciju T ćelije čim se CAR veže za površinu ćelije raka. Da li su ostala tri signalna lanca T ćelije -ćelijski receptor — gama, delta i epsilon — takođe se može koristiti za CAR još uvek nije istražen“, objašnjava prof. dr Susana Minguet, koja je vodila trenutnu studiju zajedno sa prof. dr Volfgangom Šamelom.
Obojica su članovi Cluster of Ekcellence CIBSS—Centra za integrativne studije biološke signalizacije na Univerzitetu u Frajburgu i istražuju kako različite podjedinice receptora T ćelija prenose signale da bi pokrenule imuni odgovor.
Za svoju trenutnu studiju, istraživači su proizveli četiri tipa CAR-T ćelija, od kojih svaka izražava CAR sa svakom od četiri signalne podjedinice, i testirali su ih na mišjem modelu leukemije. „Iznenađujuće, zeta lanac, domen koji se koristi u klinički primenjenim CAR-T ćelijama, pokazao je niži antitumorski efekat od ostala tri domena. Ovi su značajno bolje eliminisali ćelije raka u modelu leukemije“, objašnjava Šamel.
Istraživači objašnjavaju rezultat činjenicom da iako zeta lanac prenosi snažan aktivirajući signal ćeliji, to takođe brzo iscrpljuje ćeliju.
„Kao da smo terali ćelije da trče ultramaraton maksimalnom brzinom“, objašnjava Minguet. Nasuprot tome, delta lanac, koji je pokazao najbolju efikasnost u trenutnoj studiji, pokreće inhibitorni signal paralelan sa aktivacijom T ćelije. „Ovo omogućava imunološkoj ćeliji da radi svojom optimalnom brzinom“, kaže Minguet.
„Naši rezultati pokazuju da CAR-ovi koji koriste jedan od drugih signalnih domena umesto zeta lanca mogu ublažiti ili sprečiti nedostatke postojećih terapija sa CAR-T ćelijama“, rezimira Šamel. Istraživači zaključuju da razvoj novih CAR terapija treba da razmotri strategije koje mogu postići uravnoteženiji imuni odgovor.
