Kod Parkinsonove bolesti, sve veći dokazi ciljaju na neuroinflamaciju kao suštinsku za patogenezu mozga. Ali koja grupa imunih ćelija koja se nalazi u mozgu usmerava ovaj inflamatorni odgovor?
U studiji objavljenoj u časopisu Nature Communications, dr Ešli Harms i kolege sa Univerziteta Alabama u Birmingemu koristili su mišji model Parkinsonove bolesti da bi pokazali da makrofagi povezani sa granicama — ne mikroglija — posreduju u neuroinflamatornom odgovoru u mozgu . Ranije se pokazalo da neuroinflamacija pogoršava neurodegradaciju u mišjem modelu Parkinsonove bolesti.
Kod ljudi, abnormalna akumulacija proteina alfa-sinukleina dovodi do gubitka neurona mozga koji proizvode neurotransmiter dopamin. Mišji model—gde se ljudski alfa-sinuklein prekomerno proizvodi u dopaminergičkim neuronima—replicira mnoge inflamatorne karakteristike koje se vide kod ljudskih bolesti.
Mikroglija i makrofagi povezani sa granicama, ili BAM, su dve specifične podskupine imunih ćelija makrofaga koje se nalaze u mozgu. Oni su takođe poznati kao makrofagi koji žive u centralnom nervnom sistemu ili CRM. Makrofagi su vrsta belih krvnih zrnaca koja gutaju i vare „strane“ patogene poput ćelija raka i bakterija. Oni zatim igraju ključnu ulogu u stimulisanju adaptivnog imunološkog odgovora za odbranu velikih razmera predstavljanjem delova proteina iz patogena, poznatih kao antigeni, na površini makrofaga. T ćelije koje su neophodne za eskalaciju imunog odgovora se aktiviraju kada stupe u interakciju sa predstavljenim antigenima. Antigeni su predstavljeni na makrofagu pomoću proteina nosača koji se zove MHCII.
Prethodne studije su pokazale da MHCII ima ključnu ulogu u Parkinsonovoj neuroinflamaciji i neurodegradaciji. Međutim, identifikacija specifičnih ćelija koje predstavljaju antigen ostala je neuhvatljiva. Istraživači UAB-a su pokazali da je brisanje MHCII iz CRM-a – što uključuje i mikrogliju i BAM – bilo neuroprotektivno protiv gubitka dopaminergičkih ćelija u modelu miša, što znači da je prezentacija antigena specifično od strane CRM-a neophodna za upalu i naknadnu neurodegradaciju izazvanu alfa-sinukleinom.
Međutim, Harms i kolege su bili iznenađeni kada su otkrili da brisanje MHCII specifično u mikrogliji nije izazvalo smanjenje neuroinflamacije. Stoga su zaključili da neka druga nemikroglijalna podskupina CRM-a mora da predstavlja alfa-sinuklein antigen CD4 + T ćelijama, stvarajući tako neuroinflamaciju i infiltraciju perifernih imunih ćelija u mozak izvan centralnog nervnog sistema.
Za razliku od eksperimenta mikroglije, otkrili su da specifično iscrpljivanje BAM-a smanjuje višestruke mere neuroinflamacije. „Zajedno, ovi nalazi ukazuju na to da su BAM, a ne mikroglija, potrebni za regrutovanje perifernih imunih ćelija u moždani parenhim i restimulaciju antigena, proces odgovoran za neurodegeneraciju izazvanu alfa-sinukleinom“, rekao je Harms, vanredni profesor u UAB. Odeljenje za neurologiju.
Istraživači UAB-a su takođe pokazali da je prekomerna ekspresija alfa-sinukleina podstakla CRM da se promene u mikrogliju povezanu sa bolešću i BAM-ove aktivirane bolešću, što je identifikovano specifičnim obrascima aktivacije gena za funkcije kao što su signalizacija citokina i fagocitoza. Ova aktivacija je slična aktiviranim CRM-ima koji su ranije identifikovani kod Alchajmerove bolesti i amiotrofične lateralne skleroze.
Pored jedinstvenog stanja aktivacije povezanog sa oštećenjem, ekspresija alfa-sinukleina stvorila je ekspanziju u broju BAM-ova.
Konačno, istraživači su pokušali da povežu svoje nalaze na miševima sa ljudskom Parkinsonovom bolešću upoređujući uzorke srednjeg mozga postmortalne Parkinsonove bolesti sa kontrolnim uzorcima srednjeg mozga. Intrigantno, otkrili su da pacijenti sa Parkinsonovom bolešću imaju značajno veći procenat populacije T ćelija, i CD4 + i CD8 + T ćelija, pored BAM-a u poređenju sa zdravim kontrolama.
„Ovo odražava ono što vidimo u našem mišjem modelu Parkinsonove bolesti, što ukazuje na interakciju povezanu sa bolešću sličnu onoj uočenoj kod miševa“, rekao je Harms.
„Ovi nalazi menjaju naše klasično razumevanje neuroinflamatornih mehanizama u neurodegenerativnim bolestima, jer impliciraju jedinstvene i neredundantne funkcije za BAM u njihovoj ulozi regrutovanja imunih ćelija, prezentacije antigena klase II i infiltracije T ćelija“, dodao je Harms. „Rezultati ukazuju na kritičnu ulogu BAM-a u neuroinflamatornim odgovorima i naglašavaju potrebu za terapijskim ciljanjem BAM-a koji modifikuju bolest u neurodegenerativnim bolestima.“
BAM-ovi se nazivaju „povezani sa granicama“ jer se nalaze u blizini krvnih sudova granica centralnog nervnog sistema.
