Istraživači su otkrili nove mehanizme koji su u osnovi raznolikosti karakteristika unutar jednog tumora, kao i otpornosti na tretman, u najčešćem tipu primarnog tumora centralnog nervnog sistema, prema nedavnoj studiji objavljenoj u Nature Genetics.
Studiju, koju je vodio David R. Raleigh, MD, Ph.D., Katedra za istraživanje meningioma Roberta i Ruth Halperin na Univerzitetu Kalifornije u San Francisku, zajedno sa autorom Ami B. Heimberger, MD, Ph.D. , Jean Malnati Miller, profesor za istraživanje tumora mozga i potpredsednik za istraživanje na Odeljenju za neurološke hirurgije, osporava trenutne kriterijume klasifikacije meningioma i naglašava potrebu za personalizovanijim strategijama lečenja zasnovanim na karakteristikama pojedinačnog tumora.
„Upravo 2021. godine, Svetska zdravstvena organizacija je revidirala kriterijume za ocenjivanje meningioma kako bi uključila skroman, ali klinički značajan broj molekularnih karakteristika u način na koji su ovi tumori klasifikovani.
„Ali ono što smo pokazali je da iako su ti tumori trenutno svi zajedno u istom stepenu, postoji dramatično različita ekspresija gena, biohemijski i ćelijski programi koji leže u osnovi intratumorske heterogenosti u ovim klinički agresivnim tumorima“, rekao je Raleigh.
Meningiomi čine oko 40% svih primarnih tumora centralnog nervnog sistema. Tumor raste iz moždanih ovojnica, membrana tkiva koje okružuju i štite mozak i kičmenu moždinu. Iako nisu tumor na mozgu, meningiomi mogu pritisnuti mozak i okolne nerve i krvne sudove.
U većini slučajeva, meningiomi su benigni i mogu se ukloniti operacijom. Međutim, neki meningiomi su agresivni. Standard lečenja malignih meningioma visokog stepena je operacija praćena dodatnim terapijama, uključujući zračenje, molekularnu terapiju, hemoterapiju ili imunoterapiju u okviru kliničkih ispitivanja.
Uprkos nedavnom napretku u pristupima lečenju, međutim, prosečna petogodišnja stopa preživljavanja i dalje je niska, prema Nacionalnom institutu za rak, posebno za tumore koji se obično smatraju „benignim“.
Meningiomi visokog stepena su heterogeni i, stoga, veoma otporni na lečenje, ali osnovni mehanizmi evolucije i heterogenosti ovih agresivnih tumora ostali su slabo shvaćeni.
„Znamo da je intratumoralna heterogenost pokretač otpornosti na terapije raka, pa smo u ovoj studiji pretpostavili da bi intratumoralna heterogenost na nivou pojedinačnih ćelija, prostornih transkriptoma i regionalnih programa ekspresije proteina mogla doprineti nekom od neposlušnijih kliničkih ponašanja koje vidimo“, rekao je Raleigh.
U trenutnoj studiji, istraživači su koristili višestruke prostorne pristupe, uključujući prostornu transkriptomiku i proteomiku, da analiziraju 16 uzoraka pacijenata sa tumorom meningioma visokog stepena kako bi razumeli genomske, biohemijske i ćelijske pokretače intratumoralne heterogenosti. Uzorci su zatim validirani sa većom veličinom uzorka koji se sastojao od više od 500 meningioma.
„Deo ove heterogenosti bila je ideja da je jedna ćelija drugačija od druge ćelije, ali ljudi zaista ne razumeju da postoje skoro naselja i okruženja unutar tog tumora koji su izrazito jedinstveni i imaju karakteristične genetske i molekularne pokretače koji utiču na to. mikrookruženje“, rekao je Heimberger, koji je takođe član Sveobuhvatnog centra za rak Robert H. Lurie Univerziteta Northvestern.
Koristeći ove pristupe, istraživači su otkrili dramatično različite genomske, biohemijske i ćelijske mehanizme koji su u osnovi intratumorske heterogenosti u meningiomima visokog stepena koji su inače grupisani zajedno prema trenutnim kriterijumima klasifikacije meningioma.
„Ono što nam govori je da ako ćemo razviti nove načine za lečenje ovih tumora, to verovatno ne može biti pristup koji odgovara svima“, rekao je Raleigh. „Mislim da treba da postoji molekularna individualizacija.“
Zatim, da bi razumeli kako se razvija intratumoralna heterogenost, istraživači su koristili dodatne prostorne pristupe za proučavanje podudarnih parova primarnih i rekurentnih tumora meningioma.
Otkrili su da su rekurentni tumori pokazali potpuno drugačije genomske, ćelijske i biohemijske karakteristike od primarnih tumora, što sugeriše da terapijske strategije treba da daju prioritet i ciljaju kako tumor evoluira, prema autorima.
„Postoji stvarna klinička potreba da se razume, osim uklanjanja tumora operacijom, koji će reagovati na zračenje? Da li imate primenljivu ciljanu terapijsku strategiju? Ako jeste, koje i da li će ona dovoljno pokriti ćelije raka i da li postoji strategija imunoterapije koja bi se mogla primeniti?“ rekao je Heimberger.
Konačno, da bi svoje nalaze preveli na pretkliničke modele, istraživači su koristili pristupe epigenetskog uređivanja i praćenja loza u modelima kokulture ljudskog meningioma da identifikuju kombinacije molekularnih terapija koje je odobrila FDA i koje ciljaju na intratumorsku heterogenost i inhibiraju rast meningioma.
Nalazi naglašavaju važnost davanja prioriteta intratumorske heterogenosti u kriterijumima klasifikacije meningioma i naglašavaju potrebu za preciznijim pretkliničkim modelima za klinička ispitivanja meningioma visokog stepena, prema autorima.
„Klasifikacija raka i briga o raku šire se razvijaju i mislim da je otkrivanje načina na koje možemo evoluirati kako klasifikujemo tumore da bismo optimizirali ishode za pacijente zaista važno“, rekao je Raleigh.
