Neurorazvojni poremećaji (NDD) obuhvataju veoma rasprostranjena stanja kao što su autizam i epilepsija, pri čemu samo kognitivni poremećaji pogađaju 1-3% globalne populacije. Razvojne epileptičke encefalopatije (DEE) su NDD koje karakteriše epilepsija i odložen razvoj ili gubitak razvojnih veština. Iako prevalencija DEE ostaje da se utvrdi, studije procenjuju da se epilepsija sa jednim genom javlja kod oko 1 od 2100 porođaja godišnje. Nedavna studija iz laboratorija dr Hsiao-Tuan Chaoa, docenta na Bailor College of Medicine (BCM) i istraživača na Institutu za neurološka istraživanja Jan i Dan Duncan (Duncan NRI) u Teksaškoj dječjoj bolnici, i dr Pankaj Agraval, profesor na Medicinskoj školi Harvard i Dečjoj bolnici u Bostonu, identifikovao je promene u genu eukariotskog faktora inicijacije 4A2 (EIF4A2) kao uzrok novog DEE sindroma.
Ovo novo otkriće, objavljeno u American Journal of Human Genetics, pruža prvu eksperimentalnu demonstraciju uzročne uloge promena koje utiču na EIF4A2 u ljudskim bolestima.
Studija je uključivala međunarodnu saradnju koju je omogućio virtuelni alat pod nazivom MatchMaker Ekchange, koji je pokrenut 2013. godine da služi kao integrisana platforma za kliničare i istraživače širom sveta za razmenu fenotipskih i genotipskih podataka što u velikoj meri ubrzava genomsko otkriće.
„Koristeći ovaj alat, dr Ana Dankan, instruktor u laboratoriji dr Agravala i prvi autor studije, identifikovala je oko 15 osoba iz 14 porodica koje su imale strukturne promene u mozgu (kao što je primećeno magnetnom rezonancom) i slične kliničke slike. prezentacije koje se sastoje od globalnog kašnjenja u razvoju, lošeg tonusa mišića, oštećenja govora i epilepsije“, rekao je Čao. „Otkrili su da su ove osobe nosile izuzetno retke spontane mutacije u jednoj ili obe kopije EIF4A2.“
Gen EIF4A2 kodira ATP zavisnu RNK helikazu, protein koji je uključen u regulisanje trodimenzionalne (3D) strukture osnovnog molekula, ribonukleinske kiseline (RNK). Protein EIF4A2 se eksprimira u svim tkivima i deluje kao regulator translacije proteina. Pripada familiji DEAD-kutija—grupi od 50 blisko povezanih proteina—od kojih mnogi regulišu translaciju proteina, fundamentalni molekularni proces kojim se RNK za glasnike pretvaraju u odgovarajuće proteine. Prethodne studije su implicirale da je EIF4A2 kritičan u razvoju mozga i da je njegova disfunkcija povezana sa intelektualnim invaliditetom.
Da bi potvrdili da li su ove varijante gena odgovorne za neurološke simptome uočene kod ovih pacijenata, koautor, dr Maimuna Sali Paul, postdoktorski saradnik u Chao laboratoriji, i dr Chao pažljivo su ispitali ljudske varijante EIF4A2 i njegov pandan voćnoj mušici , elF4A, sa kojim deli značajnu sličnost sekvence.
Identifikovali su četiri varijante EIF4A2 koje su uticale na očuvane ostatke u genu muve eIF4A i predviđene su podacima molekularnog modeliranja da poremete 3D strukturu ljudskog EIF4A i njegovu interakciju sa RNK. Dr Pol je otkrio da je došlo do prekomerne ekspresije ovih varijanti EIF4A2 u voćnoj mušici
u raznim defektima u ponašanju i razvoju kao što su motorni defekti i nepravilan razvoj očiju, krila i organa perifernog nervnog sistema kao što su čekinje, jasan pokazatelj njihove toksičnosti.
Štaviše, dr Pol je iskoristio saznanje da je potpuni gubitak eIF4A bio smrtonosan u embrionalnim fazama voćne mušice, dok je smanjenje njegovog nivoa iz specifičnih tkiva bilo smrtonosno bilo u embrionalnom ili u pupnom stadijumu, da bi proučavao funkcionalne posledice varijanti EIF4A2 kod ljudi. „Najvažnije, kada smo prekomerno eksprimirali ljudski EIF4A divljeg tipa u očima muva kojima nedostaje ovaj gen, bili smo u mogućnosti da u potpunosti ’spasimo’ smrtnost kukuljice i vratimo normalan životni vek ovih muva“, rekao je dr Pol. „Međutim, prekomerna ekspresija jedne varijante koja izaziva bolest rezultirala je slabim / delimičnim spasavanjem dok drugi nisu bili u stanju da spasu smrtnost – jasan pokazatelj suštinske uloge koju igraju tokom razvoja.“
„U skladu sa ovom studijom, naša laboratorija je ranije otkrila da gubitak kinaze, EIF2AK2 koja reguliše nizvodne proteinske komplekse uključene u translaciju proteina takođe uzrokuje slična neurološka oštećenja“, rekao je dr Čao. „Dakle, naši nalazi u ovoj studiji naglašavaju kritičnu ulogu uravnotežene regulacije translacije proteina za razvoj mozga i održavanje funkcije neurona i glije. Ovi nalazi otkrivaju EIF4A2 kao ranije neprepoznati uzrok novog sindroma razvojne epilepsije.“
