Ćelije imunog sistema zvane makrofagi igraju neočekivanu ulogu u komplikovanoj vezi između gojaznosti i raka, otkrio je istraživački tim Univerziteta Vanderbilt Medicinskog centra.
Gojaznost povećava učestalost makrofaga u tumorima i indukuje njihovu ekspresiju proteina imune kontrolne tačke PD-1 – meta imunoterapije raka. Nalazi, objavljeni 12. juna u časopisu Nature, pružaju mehaničko objašnjenje kako gojaznost može doprineti povećanom riziku od raka i poboljšanim odgovorima na imunoterapiju. Oni takođe mogu predložiti strategije za poboljšanje imunoterapije i za identifikaciju pacijenata koji će najbolje reagovati na takve tretmane.
„Gojaznost je drugi vodeći faktor rizika od raka koji se može promeniti, iza samo pušenja, a gojazni pojedinci imaju veći rizik od lošijih ishoda. Ali takođe mogu bolje da reaguju na imunoterapiju“, rekao je dr Džefri Retmel, profesor Kornelijus Vanderbilt Imunobiologije i direktor Vanderbilt centra za imunobiologiju.
„Kako to da može biti lošiji ishod s jedne strane, ali bolji ishod s druge strane? To je zanimljivo pitanje.
Postdoktorski saradnik Jackie Bader, dr., predvodila je studije da ispitaju uticaj gojaznosti na rak i da istraže ovaj „paradoks gojaznosti“ – da gojaznost može doprineti progresiji raka, ali i poboljšati odgovor na imunoterapiju.
U modelu miša, istraživači su otkrili upadljive razlike između makrofaga izolovanih iz tumora kod gojaznih u odnosu na mršave miševe. Dok je protein PD-1 meta imunoterapije za koju se normalno smatra da deluje na T ćelije, otkrili su da makrofagi u tumorima gojaznih miševa izražavaju više nivoe PD-1 i da je PD-1 delovao direktno na makrofage kako bi potisnuo njihovu funkciju. .
U uzorcima tumora pacijenata sa rakom bubrega, istraživači su takođe pronašli makrofage koji eksprimiraju PD-1, a u biopsijama tumora endometrijuma kod pacijenata pre i posle 10% gubitka težine, pokazali su da se ekspresija PD-1 na makrofagima povezanim sa tumorom smanjila nakon gubitak težine.
„Bili smo veoma srećni što smo imali saradnike koji su nam dali uzorke istih pacijenata pre i posle gubitka težine koji su pojačali nalaze naših modela miša“, rekao je Bader.
Blokiranje PD-1 sa imunoterapijskim lekom u modelima miša povećalo je aktivnost makrofaga povezanih sa tumorom, uključujući njihovu sposobnost da stimulišu T ćelije.
Studije imunoterapije raka su se uglavnom fokusirale na T ćelije, jer su one imune ćelije koje mogu ubiti ćelije raka, rekli su Bader i Rathmell. Ali makrofagi igraju važnu ulogu u uticaju na ono što rade T ćelije.
„Uvek sam bio ‘timski makrofag'“, rekao je Bader. „Smatra se da su makrofagi poput kamiona za smeće: oni čiste nered. Ali imaju ogroman spektar aktivnosti da pojačaju imuni odgovor, i plastičniji su i podložniji su manipulaciji od drugih imunoloških ćelija, što ih čini zaista zanimljivim .“
Prisustvo više makrofaga koji eksprimiraju PD-1 u tumorima u gojaznom okruženju pruža mehaničko objašnjenje za paradoks gojaznosti, rekli su Bader i Rathmell. Povećana ekspresija PD-1 potiskuje imuni nadzor od strane makrofaga – a zatim potiskuje T ćelije ubice – omogućavajući tumorima da rastu (povećan rizik od raka od gojaznosti).
PD-1 blokada sa imunoterapijom omogućava da deluje povećan broj makrofaga koji eksprimiraju PD-1 (pojačani odgovor na imunoterapiju).
Trenutno, inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka deluju samo kod 20-30% pacijenata.
„Jasno je da želimo da pronađemo načine da imunoterapije bolje funkcionišu, a u gojaznom okruženju, one prirodno rade bolje“, rekao je Rathmell. „Razumevanje kako ovi procesi funkcionišu biološki može nam dati naznake o tome kako da poboljšamo imunoterapiju uopšte.“
Nalazi takođe sugerišu da ispitivanje nivoa tumorskih makrofaga koji eksprimiraju PD-1 može pomoći u identifikaciji pacijenata koji će bolje reagovati na imunoterapiju.
„Može biti da što je veći udeo makrofaga koji eksprimiraju PD-1 tumor, to će biti bolji odgovor na imunoterapiju“, rekao je Rathmell.
