Starenje je glavni uzrok neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i amiotrofična lateralna skleroza. Ali šta tačno povećava prevalenciju ovih poremećaja mozga kako osoba stari? Molekularne sile koje povezuju starenje, ćelijsko starenje i početak ovih neurodegenerativnih stanja nisu dobro shvaćene.
U nedavnoj studiji objavljenoj na mreži 5. avgusta 2024. u The EMBO Journalu, istraživači sa Tokijskog medicinskog i stomatološkog univerziteta (TMDU) u Japanu otkrili su ključni deo ove slagalice fokusirajući se na ulogu jednog nukleolarnog proteina.
Istraživački tim na čelu sa profesorom Hitoshijem Okazavom ponovo je razmotrio protein koji vezuje poliglutamin 3 (PKBP3), protein koji su sami otkrili pre više od 20 godina. Kroz sveobuhvatan skrining normalnih proteina koji se vezuju za proteine koji izazivaju bolesti u poliglutaminskim bolestima kao što je Huntingtonova, identifikovali su nekoliko proteina u porodici PKBP. Nakon što su istražili funkcije i patološku relevantnost PKBP1 i PKBP5, prof. Okazava i kolege su skrenuli pažnju na PKBP3.
Da bi rasvetlili ulogu ovog proteina, istraživači su koristili ćelijsko starenje kao model za proučavanje starenja. Starenje se odnosi na stanje u kojem ćelija više ne prolazi kroz deobu, već ostaje živa i metabolički aktivna. Ovo stanje, koje se može replicirati u ćelijskim kulturama, prirodno se javlja u našim telima i obično se primećuje u ćelijama koje stare.
Kroz mikroskopska posmatranja fluorescencije super rezolucije, istraživači su primetili nešto neobično u vezi sa lokacijom PKBP3. „PKBP3 se obično lokalizuje oko periferije nukleola unutar jezgra, ali tokom starenja, PKBP3 se preselio iz nukleola u nukleoplazmu ili citoplazmu“, kaže prof. Okazava.
On dodaje: „Ovo premeštanje PKBP3 je bilo praćeno curenjem nuklearne DNK u citoplazmu. Najvažnije, mi smo tada primetili putem elektronske mikroskopije da je struktura nuklearne membrane destabilizovana u ćelijama gde se PKBP3 preselio u citoplazmu.“
Da bi rasvetlili ovu destabilizaciju nuklearne membrane, istraživači su sproveli bioinformatičku analizu koristeći baze podataka o interakciji proteina. Rezultati sugerišu da se PKBP3 vezuje za protein koji se zove podjedinica 3 kompleksa proteazomskog aktivatora ili PSME3, koji igra ključnu ulogu u razgradnji drugih proteina.
Nakon daljeg istraživanja, tim je otkrio da se, pod normalnim okolnostima, deo PKBP3 kreće od nukleola do nuklearne membrane i vezuje za PSME3, potiskujući njegovu degradaciju Lamina B1, drugog proteina koji se nalazi u nuklearnoj membrani. Međutim, stopa ovih promena opada u starim ćelijama i tako se lamin B1 brže razgrađuje, čime ne uspeva da stabilizuje nuklearnu membranu.
Konačno, da bi povezali ove nalaze sa neurodegenerativnim poremećajima, istraživači su sproveli eksperimente na ćelijskim kulturama i mišjim modelima spinocerebelarne ataksije tipa 1 (SCA1), bolesti poliglutamina. Otkrili su da je PKBP3 „uhvaćen“ od strane takozvanih inkluzijskih tela, koja su abnormalni proteinski agregati karakteristični za SCA1. Zauzvrat, ovo je snizilo nivoe PKBP3 u nukleolusu, ograničavajući njegovu funkcionalnost i dovodeći do destabilizacije ćelijske membrane.
Uzeti zajedno, rezultati ove studije bacaju svetlo na mogući zajednički aspekt starenja i neurodegenerativnih poremećaja. Ovo novootkriveno razumevanje PKBP3 ga čini potencijalnom metom za nove tretmane, kao što prof. Okazava primećuje: „Pošto gubitak funkcije PKBP3 može da se desi iu ćelijskom starenju i neurodegeneraciji u neuronima mozga. Stoga, ciljanje PKBP3 teoretski omogućava da se poboljša i starenje mozga i neurodegeneracija“. Međutim, u ćelijama koje nisu neurone, PKBP3 može biti faktor rizika za rak, s obzirom da ćelijsko starenje verovatno pomaže u suzbijanju raka.
„PKBP3 može biti mač sa dve oštrice, jer je uključen u fundamentalni biološki problem suprotstavljenih ćelijskih patologija, odnosno raka i neurodegeneracije“, upozorava prof. Okazava.
Ukratko, otkrivanje veze između starenja i neurodegeneracije moglo bi utrti put za nove i efikasne terapije za ove bolesti.
