Istraživači sa Univerziteta u Mičigenu proslavljaju svoje otkriće nove biljne biohemije i njene neobične sposobnosti da formiraju ciklične peptide – molekule koji obećavaju u farmaceutskim proizvodima jer se mogu povezati sa izazovnim ciljevima lekova.
Ciklični peptidi su nova i obećavajuća oblast istraživanja lekova.
Nova studija, koju su vodili istraživači U-M koledža farmacije Lisa Midi i Roland Kersten, otkrila je mehanizam pomoću kojeg biljke stvaraju ciklične peptide. Istraživanje je objavljeno u časopisu Nature Chemical Biologi.
Midi je identifikovala novi nabor biljnih proteina i njegovu novu hemiju, za koju je rekla da nikada ranije nije viđena. Protein može da generiše ciklične peptide, od kojih jedan ima potencijal kao lek protiv raka.
„Izuzetno je uzbudljivo“, rekla je Midi, postdoktorska istraživačica na Odeljenju za medicinsku hemiju. „Ova vrsta otkrića se ne dešava prečesto.“
Midi i kolege proučavali su biosintezu klase makrocikličnih peptida koji se nalaze u biljkama i poznati su po njihovoj potencijalnoj upotrebi kao terapeutski lekovi. Identifikovali su „fascinantni novi proteinski nabor koji ima zaista neobičan mehanizam za formiranje cikličnih peptida. To je nova biohemija koju ranije nismo videli“, rekla je Midi.
Istraživači su takođe ispitali peptidnu ciklazu, protein nazvan AhiBURP koji se nalazi u korenu biljke kikirikija, predstavnik osnivača Unknovn Seed Protein, ili USP-tipa, koji je zauzvrat deo porodice proteina BURP domena.
„Nije bilo eksperimentalnih informacija o našem proteinu AhiBURP“, rekla je Midi. „Jedini nagoveštaj koji smo imali za funkciju bio je da je proteinu potreban bakar da ciklizuje peptid.“
Istraživački tim je proučavao proteinske strukture pomoću rendgenske kristalografije i koristio je napredni izvor fotona u Nacionalnoj laboratoriji Argonne. U procesu su otkrili da „protein AhiBURP koristi bakar i kiseonik na jedinstven način koji još uvek istražujemo“, rekla je Midi.
„Većini cikličnih peptida je potreban drugi enzim da bi ušao i izvršio hemiju ciklizacije“, rekla je ona. „Međutim, AhiBURP to može da uradi u okviru istog proteina na sebi. Drugi proteini zavisni od bakra funkcionišu tako što vezuju kiseonik negde na peptid. Mi to ne primećujemo, a želimo da znamo zašto. Ovo vidim kao prvi primer ova vrsta hemije koja se može desiti sa bakrom i kiseonikom unutar proteina.“
Otkriće novog proteina izraslo je iz tekućeg rada u Kerstenovoj laboratoriji. Kao deo U-M inicijative za otkrivanje prirodnih proizvoda, laboratorija Kersten ima za cilj da otkrije i istraži nove hemikalije na bazi biljaka koje mogu postati lekovi i na kraju izlečiti ljudske bolesti.
„Koristimo moderan pristup gde pregledamo genetske sekvence biljaka, tražeći gene povezane sa novom hemijom“, rekao je Kersten, docent medicinske hemije na Farmaceutskom koledžu. „Tako smo identifikovali ciklične peptidne proizvode i njihove osnovne proteine kao metu od interesa.“
Ova klasa peptida je od interesa jer ih njihova svojstva ciklizacije čine strukturiranijim i stabilnijim, povećavajući njihov potencijal da se koriste kao lekovi.
Mnogi lekovi, uključujući hemikalije dobijene iz živih organizama, su ciklični, što znači da mogu da vežu mete leka i da ostanu netaknuti kod pacijenta željeno vreme. Priroda je razvila mnoga biohemijska rešenja za proizvodnju takvih cikličnih molekula.
Kersten je izolovao druga jedinjenja napravljena od iste porodice proteina za koja se pokazalo da imaju supresivne efekte na ćelije raka pluća u laboratorijskim testovima, tako da postoji sve veća nada da će ovo otkriće imati potencijal kao budući agens protiv raka.
„Sada kada znamo kako izgleda protein za jedan od proteina BURP domena, možemo testirati više ideja o tome kako protein može uticati na hemijsku reakciju između peptida, bakra i kiseonika da bi se formirali ciklični peptidi“, rekla je Midi, strukturni biolog i enzimolog po obrazovanju.
„Fantastična je i izazovna zagonetka da se shvati zašto se to dešava i da se razume struktura. Izuzetno je uzbudljivo biti deo ove vrste otkrića koje bi na kraju moglo dovesti do efikasne farmaceutske terapije.“
