Svi biološki procesi u našim ćelijama se stalno prate kako bi se sprečilo nakupljanje neispravnih proteina. U najgorem slučaju, takve nakupine proteina mogu izazvati bolesti. Sinteza novih proteina je posebno podložna greškama. Pogrešne proteine onda naše ćelije moraju ukloniti. Do sada je bilo nejasno kako tačno ovaj proces funkcioniše.
Istraživači predvođeni F.-Ulrichom Hartlom iz MPIB-a sada su otkrili novi mehanizam koji može pokrenuti ciljanu degradaciju defektnih proteina. Protein GCN1 je od ključnog značaja u ovom procesu. Rezultati su objavljeni u časopisu Cell.
Ribozomi su molekularne mašine koje proizvode sve proteine u našim ćelijama. Genetski kod organizma se transkribuje u takozvanu mesindžer RNK, ili skraćeno mRNA. Ribozomi čitaju ove nacrte da bi ih preveli u širok spektar proteina. Oni pažljivo spajaju aminokiseline, sve dok se ne formira dugačak lanac koji se zatim presavija u funkcionalni protein.
Međutim, tokom ovog procesa mogu nastati greške, jer ništa u životu nije izuzeto od grešaka. Na primer, ribozomi mogu da prođu pored STOP signala u nacrtu i sakupe više aminokiselina nego što je potrebno. Takvi pogrešni proteini mogu biti nefunkcionalni ili još gore, ovi defektni proteini se mogu akumulirati i formirati proteinske grudvice, obeležje različitih neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alchajmerova ili Parkinsonova bolest.
Prethodne studije su otkrile da ćelije imaju izuzetnu sposobnost da prepoznaju takve defektne proteine i da ih eliminišu. Međutim, tačan mehanizam je ostao nepoznat. Da bi dešifrovali osnovni put čišćenja, istraživači su koristili organizam crva C. elegans, kao i ljudske ćelije.
Nakon detaljnijeg ispitivanja načina na koji se defektni proteini eliminišu, naučnici su neočekivano otkrili da je i sama mRNA takođe degradirana. Sumnjali su da je problematična mRNA već prepoznata na ribozomu tokom translacije. U ovom kontekstu, istraživači su pronašli kompleks za koji je već poznato da igra ulogu u degradaciji mRNK. Pored toga, otkrili su da GCN1 protein igra važnu ulogu u pokretanju ovog procesa.
Kao i mnogi automobili na putu, nekoliko ribozoma prolazi kroz mRNK u isto vreme da bi preveo nacrt u proteine. Ponekad ribozomi poput dva automobila koji idu jedan za drugim mogu da se sudare ako prvi automobil neočekivano zakoči, na primer, zato što mačka skoči na put. GCN1 protein se tada ponaša kao vatrogasac koji je na mestu nesreće kao prvi reagujući. On stabilizuje i obezbeđuje mesto nesreće da bi zatim pozvao šlep službu i službu za čišćenje puteva, koji uklanjaju sudarena vozila i po potrebi obnavljaju površinu puta.
Kompleksi u našim ćelijama koje naziva vatrogasni protein razgrađuju problematičnu mRNA. Ali kako tačno protein prepoznaje da se dogodila nesreća i da je potrebna vučna služba i čišćenje puta?
Ključni uvidi stečeni su korišćenjem tehnike koja se zove selektivno profilisanje ribozoma (SeRP), koja omogućava određivanje tačne lokacije ribozoma na mRNK. Istraživači su tražili gde se nalaze svi ribozomi vezani za protein vatrogasaca, bez obzira da li su još uvek vozili ili su već bili uključeni u sudar. Otkrili su da vatrogasni protein interveniše kada ribozom proizvede predugačak lanac aminokiselina i nadmaši svoj stvarni STOP signal u procesu. Pošto u ovoj situaciji postoji povećan broj sudara između dva ribozoma, protein vatrogasaca tada poziva na čišćenje udesa.
Pored toga, naučnici su otkrili da GCN1 protein nije uključen samo u praćenje prekoračenja STOP signala. Konkretno, GCN1 je obogaćen ribozomima koji prevode membranske proteine i kolagene koji kodiraju mRNA. Dubljom analizom otkriveno je da su zajednička karakteristika, koja čini mete ove tri klase vatrogasaca, takozvani neoptimalni kodoni, niz nukleotida u genomu koji funkcionišu kao ograničenje brzine na putu. Pored toga, otkrili su da stabilizacija nesreće ribozoma od strane vatrogasnog proteina GCN1 takođe poziva molekularne pratioce na mesto nesreće. Šaperoni su klasa proteina koji pomažu drugim proteinima da se pravilno savijaju.
Starenje je faktor rizika za razne bolesti. Defektni proteini postaju sve češći sa starenjem i predstavljaju pretnju po zdravlje organizma. Pokazalo se da kvar vatrogasnog proteina može skratiti životni vek modelnog organizma C. elegans. U stvari, takav kvar je prouzrokovao da se više proteina akumulira i grupiše u starijim crvima, što može da promoviše neurodegenerativne bolesti.
U eksperimentima sa ljudskim ćelijskim linijama, istraživači su uspeli da pokažu da se ovde javljaju i poremećaji u upravljanju ravnotežom proteina. Sa rezultatima studije, naučnici se nadaju da će u budućnosti pronaći načine za smanjenje akumulacije neispravnih proteina vezanih za starenje kako bi se sprečile neurodegenerativne bolesti poput Alchajmerove ili Parkinsonove bolesti.
