DNK može biti oštećena toksinima, zračenjem ili čak normalnom deobom ćelija, ali ljudske ćelije moraju stalno da popravljaju prekide DNK da bi preživele. U ćelijama koje ne mogu efikasno da poprave DNK, mogu nastati promene (mutacije) koje dovode do raka.
Većina ćelija se oslanja na sistem koji se naziva homologna rekombinacija ili HR, koji koristi proteine zvane BRCA1 i BRCA2 za tačnu popravku DNK. Oni rođeni sa neispravnim BRCA genom, međutim, često razvijaju karcinom dojke i jajnika, sa BRCA mutacijama i srodnim problemima HR koji se nedavno javljaju i kod raka pankreasa i prostate.
Iz tog razloga, identifikacija pacijenata sa karcinomima sa „HR-deficijentnim“ karcinomima postala je prioritet na terenu, delom zato što su takve ćelije raka podložne ciljanim terapijama koje razbijaju njihov DNK. Da bi se pronašli pacijenti sa nedostatkom HR, standardni laboratorijski testovi traže „ožiljke“ u DNK ćelija raka, koji se dešavaju kada se koriste neuredni, rezervni procesi popravke umesto HR da bi se stvorili specifični obrasci mutacije.
Dok tačna dijagnoza ožiljaka omogućava prilagođeniji tretman, istraživači su bili zbunjeni suptilnošću ožiljaka koji se nalaze kod karcinoma sa nedostatkom HR. Takvi ožiljci stvaraju veoma male greške u kucanju u DNK kodu (sekvenciji), koje su nevidljive pod mikroskopom. Međutim, ćelije sa nedostatkom HR pokazuju dramatična strukturna preuređivanja u mnogo većim strukturama DNK zvanim hromozomi koji su vidljivi mikroskopski.
Da bi se uhvatili u koštac sa ovim paradoksom, Marcin Imielinski, MD, Ph.D., u NIU Langone Health’s Perlmutter Cancer Center, i Simon Pavell, MD, Ph.D., u Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), primenili su tehnike „grafa genoma“ razvijen u laboratoriji Imielinskog za otkrivanje masivnih strukturnih DNK promena koje preuređuju, kopiraju i brišu ogromne delove hromozoma.
Objavljena onlajn 16. avgusta u časopisu Nature, njihova studija je takođe analizirala molekule DNK sto puta duže od onih koji se obično mere u analizama raka.
Primenjujući ove metode, istraživački tim je identifikovao „recipročne parove“, novi tip ožiljaka koji se vidi u nedostatku HR. Analizom hiljada genoma raka, istraživački tim je pokazao da kada HR ne uspe, recipročni ožiljci u paru stvaraju specifične hromozomske promene vidljive mikroskopom i koje bolje objašnjavaju biologiju ćelija sa nedostatkom HR.
„Dugi molekuli nam govore da ovi ožiljci potiču od dva rezervna mehanizma za popravku – ponovno pokretanje replikacije nezavisno od homologije i žarenje jednog lanca – koji mogu održati u životu ćelije raka sa nedostatkom HR“, kaže Imielinski, direktor genomike raka u Perlmutter Cancer Center, i patolog na NIU Langone. „Blokiranje mehanizama može predstavljati nove načine lečenja ovih karcinoma.“
Autori studije primećuju da njihove nove tehnike zahtevaju upotrebu tehnologije koja se zove sekvenciranje celog genoma (VGS), ali da troškovi VGS-a padaju. Istraživači kažu da bi uskoro moglo biti praktično koristiti njihov pristup za pronalaženje više pacijenata sa nedostatkom HR i uparivanje ih sa ciljanim terapijama.
