Stanja hromatina i njihove povezane epigenetske informacije igraju ključnu ulogu u održavanju identiteta ćelija dok se dele. Histonske posttranslacione modifikacije (PTM) su važne determinante ćelijskog epigenetskog stanja, koje nose epigenetsku informaciju i regulišu transkripciju gena.
Epigenetske aberacije su povezane sa različitim bolestima, uključujući rak. Međutim, uloga roditeljskog nasleđa histona u tumorigenezi ili evoluciji tumora je nejasna.
Da bi istražio uticaj poremećenog roditeljskog nasleđa histona na profile modifikacije histona u MCM2 mutantnim ćelijama, tim sa Šenžen instituta za naprednu tehnologiju (SIAT) Kineske akademije nauka razvio je model tumora koji uvodi mutaciju MCM2-2A, koja je defektno u vezivanju roditeljskog histona, u ćelijske linije raka dojke. Studija je objavljena u Nature Communications 10. juna.
U ovom modelu, istraživači su primetili promene u distribuciji višestrukih PTM-a, uključujući potisnute i aktivne histonske oznake. Oštećeno nasleđivanje histona dovelo je do značajnog epigenetskog reprogramiranja, posebno utičući na represivnu oznaku histona H3K27me3.
„Gubitak H3K27me3 kod promotera gena povezanih sa razvojem rezultirao je njihovom aktivacijom u ćelijama raka, čime se promoviše rast tumora i metastaze“, rekao je prof. Gan Iunhai, autor studije.
Štaviše, ćelije raka sa poremećenim nasleđivanjem histona pokazale su ubrzan rast i tendenciju povećane agresivnosti nakon ortotopske transplantacije.
Naknadna analiza sekvenciranja jednoćelijske RNK otkrila je da novoformirani subklonovi u ćelijama raka sa poremećajima nasleđivanja histona promovišu progresiju tumora. Ovi subkloni su stekli prednosti u proliferaciji i kondiciji, evoluirajući brže kada su suočeni sa složenijim okruženjima.
Ova studija potvrđuje ključnu ulogu roditeljskog nasleđa histona koji nosi H3K27me3 u održavanju specifičnih regiona diferenciranih ćelija. Neuspeh u obnavljanju H3K27me3 može ponovo aktivirati procese razvoja mlečne žlezde koje ćelije raka dojke često iskorišćavaju kao pokretače progresije tumora.
„Ovi nalazi pružaju dragocen uvid u to kako epigenetska nestabilnost doprinosi progresiji tumora, što sugeriše da ciljanje na abnormalno epigenetsko nasleđe može poboljšati ishode pacijenata očuvanjem epigenetske stabilnosti“, rekao je prof. Gan.
