Novootkriveni mehanizam sugeriše da kombinacija lekova može da „izgladni“ rak pankreasa

Novootkriveni mehanizam sugeriše da kombinacija lekova može da „izgladni“ rak pankreasa

Nova kombinacija tretmana bezbedno je smanjila rast raka pankreasa kod miševa sprečavajući ćelije raka da traže gorivo, otkriva nova studija.

Predvođeni istraživačima na Medicinskom fakultetu NIU Grossman, odeljenju za radijacionu onkologiju i Perlmuter centru za rak, rad se zasniva na prethodnim otkrićima na NIU Langone koji su otkrili kako ćelije raka pankreasa, da spreče gladovanje i nastave da rastu, pronalaze alternativne izvore goriva.

Normalno snabdevani iz krvotoka, kiseonik, šećer u krvi i drugi resursi postaju oskudni jer sve veća gustina brzorastućih tumora pankreasa prekida njihovo snabdevanje krvlju. U ovom okruženju, sposobnost zamene goriva doprinosi smrtonosnosti karcinoma pankreasa.

Objavljeno u Nature Cancer, nova studija uključuje lek dizajniran da spreči ćelije duktalnog adenokarcinoma pankreasa (PDAC) od jednog takvog prekidača. PDAC ćelije koriste enzim glutaminazu za pretvaranje aminokiseline glutamata u glutamin, oblik koji se može spaliti kao gorivo za održavanje brzog rasta tumora. Međutim, pokazalo se da lekovi dizajnirani da blokiraju glutaminazu izazivaju prelazak ćelija raka na druge puteve čišćenja.

Iz tog razloga, polje je zatim razmotrilo eksperimentalne tretmane kao što je DRP-104, koji je dizajnirao Dracen Pharmaceuticals, novi oblik „proleka“ jedinjenja 6-Diazo-5-okso-L-norleucina (DON) koji se prvenstveno aktivira unutar tumora. za prevazilaženje problema toksičnosti koji se javljaju kod DON-a. DON je dizajniran da izgladnjuje ćelije raka oponašanjem glutamina, koji za razliku od blokatora glutaminaze, u velikoj meri inhibira sve metaboličke puteve koji koriste glutamin. Trenutno u kliničkim ispitivanjima protiv raka pluća nemalih ćelija, DRP-104 se ne može spaljivati kao gorivo, već se drži istih enzima kao i glutamin.

U trenutnoj studiji, samo lečenje DRP-104 smanjilo je rast PDAC-a kod mišjih modela raka pankreasa. Važno je da je trenutni tim takođe otkrio da PDAC ćelije gurnute u metaboličku krizu od strane DRP-104 povećavaju signalizaciju kroz protein koji se zove ekstracelularna signalno regulisana kinaza ili ERK, kako bi nadoknadili gubitak metabolizma glutamina. Kada je tim kombinovao DRP-104 sa postojećim lekom koji blokira ERK signalni put, trametinibom, to je dodatno poboljšalo preživljavanje kod modela miša raka pankreasa u poređenju sa samo DRP-104 tretmanom.

„Uprkos deceniji napretka u razumevanju kako ćelije raka menjaju izvore goriva, mi to još uvek nismo efikasno preveli u klinički relevantne terapije“, kaže odgovarajući autor studije Alek Kimelman, dr, dr. Radiaciona onkologija na NIU Langone Health.

„Širok antagonizam metaboličkih puteva sa analozima glutamina može da obezbedi još jedan način napada na ove visoko otporne tumorske ćelije. Činjenica da se takvi lekovi već testiraju u klinici daje nam nadu da ćemo konačno videti da se rezultati pacijenata poboljšaju, ako se ovaj pristup dokaže da bude efikasan u kliničkim ispitivanjima.“

Idući dalje, istraživački tim će nastojati da razume kako antagonizam glutamina utiče na druge adaptivne mehanizme hvatanja hranljivih materija kod karcinoma pankreasa i da li bi i oni mogli biti ciljani. Uspeh takvih pristupa zavisiće od pažljivog balansiranja poboljšane terapeutske efikasnosti i toksičnosti od potencijalnih efekata na normalna tkiva, dodaje Kimelman.