Imunoterapija je bila uspešna u lečenju mnogih stanja raka; međutim, još uvek nije postignut veliki uspeh kod metastatskog karcinoma prostate otpornog na kastrate (mCRPC). Studija objavljena 2. marta u Clinical Cancer Research otkrila je nove uvide u to zašto imunoterapije ne funkcionišu tako dobro kod raka prostate.
Tim, predvođen dr Akašom Patnaikom, doktorom medicine, docentom medicine na Sveobuhvatnom centru za rak Univerziteta u Čikagu, otkrio je da imuni sistem podstiče rast raka umesto da ga potiskuje regrutovanjem abnormalnih tumora povezanih makrofagi (TAM) koji eksprimiraju PD-1 u mikrookruženje tumora.
Hormonske terapije kao što su terapija deprivacije androgena (ADT) i hemoterapije su opcije prve linije lečenja za lečenje metastatskog raka prostate. Iako ove terapije mogu poboljšati šanse za preživljavanje, većina pacijenata će otkriti da se njihov rak vraća. Hemohormonske terapije takođe mogu doprineti razvoju agresivnih oblika raka prostate otpornog na lečenje.
Jedan takav agresivan oblik uznapredovalog raka prostate je rezultat gubitka određenog gena koji se zove fosfataza i homolog tenzina (PTEN), koji pokreće hiperaktivaciju fosfatidilinozitol kinaze-3 (PI3K) puta rasta i preživljavanja. Kao rezultat, ćelije raka rastu van kontrole.
„S obzirom na to da su promene na putu PTEN/PI3K jedan od najčešćih ‘pokretača’ ljudskih bolesti u svim vrstama karcinoma, bilo je nekoliko farmaceutskih napora da se cilja na ovaj put tokom protekle decenije. Međutim, odgovori jednog leka su bili veoma ograničeni na datum“, rekao je Patnaik.
Nedavne kliničke studije su otkrile da inhibitori PI3K u kombinaciji sa ADT kod pacijenata sa mCRPC imaju samo ograničenu efikasnost. Da bi razumeli mehanizme koji leže u osnovi odgovora i rezistencije na kombinatorne inhibitore ADT/PI3K, Patnaik i njegov tim su sproveli istovremene pretkliničke studije na modelu miša sa nedostatkom PTEN-a kome je takođe nedostajao p53, još jedna uobičajena promena kod raka kod ljudi koja pokreće agresivnu bolest.
Otkrili su da su imunosupresivni TAM koji eksprimiraju PD-1 regrutovani nakon tretmana inhibitorima ADT/PI3K i blokirali imunitet protiv raka posredovan makrofagima. Da bi se testiralo da li bi blokiranje PD-1 povećalo efikasnost protiv tumora, kombinaciji ADT/PI3K inhibitora je dodata imunoterapija kontrolne tačke PD-1. Rezultati su pokazali značajno povećanu ukupnu stopu odgovora kod miševa.
Načini na koje ćelije troše i koriste energiju, zvani metabolički putevi, igraju ključnu ulogu u pokretanju agresivnih tumora kao što je mCRPC da nekontrolisano rastu i šire, posebno sa hiperaktiviranim PI3K putevima u kontekstu sa nedostatkom PTEN-a. U trenutnoj studiji, tim je otkrio da blokiranje PI3K potiskuje laktat – nusproizvod metabolizma glukoze. Dalje istraživanje je pokazalo da tumorske ćelije preslušavaju makrofage preko laktata, koji reprogramira makrofage da promoviše rast raka.
„Iako smo u početku bili iznenađeni da blokiranje PI3K puta u ćelijama raka sa nedostatkom PTEN-a ih nije ubilo u petrijevoj posudi, brzo smo otkrili da blokira sposobnost ćelija raka da obrazuju makrofage preko laktata. Komunikacija posredovana laktatom se promenila prekidač u ovim makrofagima koji promovišu rak, tako da imaju poboljšanu sposobnost da jedu ćelije raka“, rekao je Patnaik.
Nažalost, sami inhibitori PI3K nisu dovoljni, jer su kanceri smislili mnoge načine da izbegnu imunološke napade i razviju imunološku otpornost. Dakle, tim je testirao kombinovanu terapiju inhibicije ADT i PI3K kod miševa sa nedostatkom PTEN/p53 i primetio skromne odgovore slične onome što je viđeno u kliničkim ispitivanjima. Nedovoljan odgovor je izazvan regrutovanjem makrofaga koji eksprimiraju PD-1 koji mogu potisnuti snažan antitumorski odgovor.
Da bi testirali da li blokiranje PD-1 može povećati antitumorske efekte kombinovane terapije, tim je pokušao da doda blokatore PD-1. Oni su primetili značajno povećanu stopu odgovora od 60% sa trostrukom kombinacijom kod miševa, ali je 40% ostalo otporno na terapiju.
Da bi se utvrdilo zašto je 40% slučajeva ostalo otporno na lečenje, tim je sproveo naknadne eksperimente i otkrio da postoji aktivacija Vnt/β-katenin puta koji je obnovio proizvodnju laktata u slučajevima otpornim na tretman.
„Sve se svodi na to da su ćelije raka evolucijski čvrsto ožičene da očuvaju zaštitu laktata, što ima duboke implikacije na imunitet protiv raka posredovan makrofagom“, dodao je Patnaik. „Nalazi iz naše studije pokazuju važnost narušavanja imunometaboličkih puteva kod karcinoma sa nedostatkom PTEN-a, kako bi se pronašla održiva rešenja za ove agresivne tipove raka.“
Prema Patnaiku, prava kombinacija terapija kao što su PD-1 blokatori sa ADT i PI3K inhibitorima može doneti veći uspeh kada se leči agresivni karcinom prostate sa nedostatkom PTEN-a koji ne reaguje na konvencionalne terapije.
Planira se kliničko ispitivanje faze 1b kako bi se testirala bezbednost i efikasnost lekova koji blokiraju PI3K/AKT puteve u kombinaciji sa anti-PD1 lekom kod pacijenata sa mCRPC-om sa nedostatkom PTEN-a. Proučavaće se efekti ovog tretmana na aktivnosti imunih ćelija. Ako bude uspješan, ovaj projekat bi mogao rezultirati novim preciznim režimom imunoterapije za pacijente sa CRPC-om sa nedostatkom PTEN-a.
„Ovi nalazi predstavljaju uzbudljivu novu priliku da se spreči da ćelije raka prostate izbegnu imunološki sistem i obećavajuću kombinovanu terapiju za metastatski rak prostate otporan na kastraciju“, rekao je dr Hauard R. Soul, izvršni potpredsednik i glavni naučni direktor Fondacije za rak prostate. „PCF pohvaljuje dr Patnaika i istraživački tim na njihovom postignuću i s ponosom podržava njihov rad da nas približi našoj misiji eliminisanja smrti i obolevanja od raka prostate.“
