Akutna limfoblastna leukemija (ALL) je najčešći rak kod dece. Ovaj oblik raka krvi, koji se javlja i kod odraslih, uzrokovan je maligno degenerisanim ćelijama prekursora određenih belih krvnih zrnaca (prekursora B-ćelija ili T-ćelija) koje se dele na nekontrolisan način. Ovo obično brzo dovodi do smanjenja funkcije koštane srži i oštećenja formiranja krvi.
U zavisnosti od ćelije porekla, ovo rezultira prekursorom B-ćelija ALL (BCP-ALL) ili T-ćelija ALL (T-ALL). Ako se ne leči, SVE može dovesti do smrti u kratkom vremenskom periodu.
Uprkos ozbiljnosti bolesti, deca danas često imaju dobre šanse za oporavak i preživljavanje. Trenutno su dostupne različite veoma efikasne hemoterapije za lečenje.
Međutim, zbog svoje toksičnosti čak i za zdrave ćelije, oni mogu izazvati ozbiljne neželjene efekte. Pored toga, oko 15%–20% pacijenata pati od recidiva sa ograničenijim mogućnostima lečenja.
Naučnici sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Kil i Odeljenja za pedijatriju i adolescentnu medicinu I u Univerzitetskoj bolnici Šlezvig-Holštajn (UKSH), Kiel Campus, sarađuju sa francuskom kompanijom OSE Immunotherapeutics i istraživačima sa drugih lokacija u Nemačkoj na pronalaženju novih strategije lečenja, posebno različite varijante imunoterapije za lečenje ALL.
U nedavnoj studiji objavljenoj u Blood, oni su istraživali antitelo Lusvertikimab, koje je usmereno protiv receptora interleukina-7 i već se klinički koristi u lečenju autoimunih bolesti.
Bili su u stanju da pokažu da antitelo može veoma efikasno da ubije ćelije leukemije: Lusvertikimab je pokazao visoku pretkliničku efikasnost u skoro svim testiranim uzorcima. U nekim slučajevima, antitelo je čak izazvalo potpunu eliminaciju leukemije.
Translational ALL istraživački tim u ALL-BFM referentnom i studijskom centru u UKSH, Kiel Campus, traži dodatne opcije imunoterapeutskog lečenja leukemije u detinjstvu. Deo istraživanja bavi se identifikacijom takozvanih meta imunoterapije, odnosno određenih proteina na ćelijama raka na koje se terapeutska antitela mogu spojiti po principu ključ-i-ključ da bi ih ubili ili prekinuli patološke signalne puteve.
Istraživači trenutno raspravljaju o takvoj novoj meti u ALL: o receptoru interleukina-7, proteinu na površini ćelije koji je uključen u formiranje B i T ćelija u zdravim organizmima.
„Međutim, ako su prisutne određene mutacije gena ili disregulacije, ćelijski signalni putevi koje kontroliše IL-7 receptor takođe mogu biti uključeni u razvoj raka krvi i doprineti proliferaciji ćelija raka i supresiji programirane ćelijske smrti“, objašnjava Dr Lenart Lenk, ko-šef istraživačke grupe Translational ALL na Odeljenju za pedijatriju i adolescentnu medicinu I na Univerzitetu Kiel i UKSH.
Jedan deo IL-7 receptora posebno, takozvani α lanac ili CD127, izgleda da je posebno obećavajuća ciljna struktura u ALL. Istraživači su otkrili da se CD127 može otkriti na površini ćelije kod čak 85% ALL pacijenata. Kako navode istraživači, već se u principu pokazalo da se ovi mehanizmi mogu prekinuti uz pomoć veštačkih antitela.
„Međutim, još uvek ne postoji klinički dostupna imunoterapija zasnovana na IL-7R za lečenje ALL-a“, kaže Lenk, koji je takođe aktivan u istraživačkoj grupi CATCH-ALL. To zahteva uspešan razvoj i testiranje antitela, što je veoma složeno i traje nekoliko godina.
Nova studija se, s druge strane, zasniva na postojećem antitelu koje je u naprednoj fazi razvoja i kliničkog testiranja, ali je prvobitno razvijeno za drugu svrhu. „Lusvertikimab antitelo na IL-7R je razvijeno da suzbije patološke aktivnosti B i T ćelija kod autoimunih bolesti kao što su ulcerozni kolitis i Sjogrenov sindrom.
„Uprkos potpuno različitim obrascima bolesti, IL-7 receptor je važan u autoimunim bolestima i ALL-u.
„Ova koincidencija nam daje veliku prednost da imamo gotovo antitelo koje je prethodno testirano na njegovu podnošljivost kod ljudi, što nam štedi nekoliko godina vremena za razvoj“, rekao je profesor Denis Scheve, inicijator studije u Kilu i novi šef. pedijatrijske onkologije i hematologije u Univerzitetskoj bolnici u Drezdenu.
Da bi testirali efekat Lusvertikimaba na ALL, istraživači su testirali ćelije raka krvi kod dece i odraslih sa leukemijom u takozvanim modelima ksenotransplantata (PDKS) dobijenim od pacijenata, koji mogu poslužiti kao „avatari“ pacijenata.
„Ovi eksperimenti su pokazali da ako je samo nekoliko SVE ćelija prisutno u krvi, antitelo je u stanju da se bori protiv njih veoma efikasno, pa čak i da iskoreni ćelije leukemije“, kaže Scheve, koinicijator istraživačke grupe CATCH-ALL. Ovi rezultati su posebno obećavajući za T-ALL, za koji do danas jedva da postoje imunoterapijski pristupi.
U drugom koraku, istraživački tim je ispitao situaciju u uznapredovalim stadijumima bolesti u PDKS modelu. U ovoj fazi, antitelu je mnogo teže da ispolji svoj efekat. „Čak i kod uznapredovale leukemije, međutim, i dalje smo mogli da primetimo značajno smanjenje ćelija leukemije u 95% slučajeva“, naglašava Scheve.
Istraživački tim je takođe bio u mogućnosti da eksperimentalno utvrdi kako antitelo funkcioniše u laboratorijskim uslovima.
„Uspeli smo da dokažemo da Lusvertikimab može da izazove smrt ćelija raka blokiranjem IL7 receptora. Takođe smo primetili drugi mehanizam, koji se sastoji od privlačenja ‘ćelija čistača’ kao što su makrofagi u ćelije tumora. Što je više CD127 prisutno na površini ćelije, efikasnije uništavaju ćelije raka“, objašnjava Lenk.
Zbog kombinovanih efekata, istraživači ovo nazivaju dvostrukim načinom delovanja. Prema Lenku, u budućnosti je moguće očekivati da Lusvertikimab bude posebno efikasan kod pacijenata sa visokim nivoom CD127, što je lako izmeriti.
U bliskoj budućnosti, istraživački tim Kila zajedno sa partnerskim institucijama planira da novostečeno znanje prenese u klinička ispitivanja. U principu, uvek postoji ograničenje da se rezultati dobijeni u modelu miša ne mogu direktno preneti na ljude. Na primer, prvo se mora proveriti da li se podnošljivost i netoksična svojstva antitela takođe mogu potvrditi kod SVE pacijenata, prema istraživačima.
„Sve u svemu, vidimo nove rezultate istraživanja kao obećavajući pristup razvoju poboljšanih opcija lečenja za ALL u budućnosti, koje su posebno relevantne u slučajevima relapsa.
„Sa novim imunoterapijskim pristupom, nadamo se da ćemo u budućnosti moći da ponudimo dodatke, a možda i alternative postojećem repertoaru hemoterapeutskih agenasa kako bismo nežnije i efikasnije lečili posebno osetljive pacijente“, kaže profesor Martin Šrap, direktor Odeljenje za pedijatriju i adolescentnu medicinu I na Univerzitetu Kiel i UKSH i takođe član CATCH-ALL.
