U mnogim slučajevima, fizička manifestacija karcinoma i načini na koje se oni naknadno dijagnostikuju su preko tumora, tkivnih masa mutiranih ćelija i struktura koje prekomerno rastu. Jedna od glavnih misterija u razumevanju onoga što ide po zlu kod karcinoma odnosi se na okruženja u kojima ove strukture rastu, opšte poznate kao tumorsko mikrookruženje.
Ova mikrookruženja igraju ulogu u olakšavanju preživljavanja, rasta i širenja tumora. Tumori mogu pomoći u stvaranju sopstvene infrastrukture u obliku vaskulature, imunih ćelija, signalnih molekula i ekstracelularnih matrica (ECM), trodimenzionalnih mreža kolagenom bogatih potpornih skela za ćeliju.
ECM-ovi takođe pomažu u regulisanju ćelijske komunikacije, au mikrookruženju tumora ECM-ovi mogu biti ključni promoteri rasta tumora tako što pružaju strukturnu podršku ćelijama raka i u moduliranju signalnih puteva koji promovišu rast.
Sada, novo istraživanje koje je vodio Vei Guo sa Škole umetnosti i nauke i objavljeno u časopisu Nature Cell Biologi premostilo je složene strukturne interakcije unutar mikrookruženja tumora do signala koji pokreću rast tumora. Istraživači su proučavali kancerogene ćelije jetre uzgajane na ECM-ovima različite krutosti i otkrili da ukrućenje povezano sa rastom tumora može pokrenuti kaskadu koja povećava proizvodnju malih vezikula inkapsuliranih u lipidima poznatih kao egzosomi.
„Razmišljajte o ovim egzozomima kao o paketima koje svaka ćelija šalje kuririma i, u zavisnosti od adrese, oni se usmeravaju na druge ćelije“, kaže Ravi Radhakrishnan, profesor bioinženjeringa na Fakultetu za inženjerstvo i primenjene nauke i koautor knjige. papir.
„Snimanjem broja poslatih paketa, adresa na ovim paketima, njihovog sadržaja, i što je najvažnije, kako su regulisani i generisani, možemo bolje razumeti odnos između mikrookruženja tumora pacijenta i njihovih jedinstvenih molekularnih signalnih potpisa, nagoveštavajući robusnije personalizovane terapije raka“, kaže Radhakrishnan.
Dok je proučavanje egzozoma u vezi sa rastom tumora i metastazama bilo dobro dokumentovano poslednjih godina, istraživači su se uglavnom fokusirali na katalogizaciju njihovih karakteristika, a ne na istraživanje mnogih procesa koji upravljaju stvaranjem i prebacivanjem egzosoma između ćelija. Kao članovi Pennovog onkološkog centra za fizičke nauke (PSOC), Guo i Radhakrishnan dugo su sarađivali na projektima koji se tiču ukočenosti tkiva. Za ovaj rad, pokušali su da razjasne kako ukrućenje promoviše trgovinu egzozomima u kancerogenoj intracelularnoj signalizaciji.
„Naša laboratorija je ranije otkrila da visoka krutost promoviše lučenje egzozoma“, kaže Di-Ao Liu, koautor rada i diplomirani student u laboratoriji Guo. „Sada smo bili u mogućnosti da modelujemo procese ukrućenja kroz eksperimente i identifikujemo molekularne puteve i proteinske mreže koje to uzrokuju, što bolje povezuje ukrućenje ECM-a sa kancerogenom signalizacijom.“
Guov tim je započeo ovaj proces ispitivanjem puteva koji su se aktivirali kada su ćelije raka uzgajane na krutim ECM-ovima. „Rab porodica proteina je bila naši glavni kandidati, jer su odgovorni za generisanje egzozoma i njihovo oslobađanje iz ćelija. Istražili smo Akt, signalni protein koji kontroliše proteine Raba“, kaže Guo.
U teškim uslovima, Akt je molekularno modifikovan, što dovodi do interakcije sa Rabin8, proteinom koji prebacuje člana porodice Rab Rab8 u njegov aktivni oblik. Jednom aktivan, Rab8 tada počinje svoj posao pomaganja ćeliji da oslobodi egzosome, „koji dalje podstiču rast tumora“, kaže Guo.
Kasnije, kada su istraživači pregledali uzorke tkiva pacijenata sa rakom jetre i testirali efekte ukočenog ECM-a, otkrili su da su geni koji kodiraju signalni put Notch, uključeni u komunikaciju između ćelije i za koje se zna da promovišu rast tumora, bili izraženo više.
„Notch put je umešan u rak jetre, a njegova aktivnost je povezana sa povećanim oštećenjem jetre“, kaže Guo. „Dakle, u budućnosti bi se ove informacije mogle koristiti da pomognu kliničarima da ranije dijagnostikuju rak.“
„Rak jetre je veliki problem u SAD i širom sveta koji je PSOC počeo da proučava zbog ukrućenja tkiva“, kaže Denis Dišer, direktor PSOC-a. „Vei i neke od njegovih kolega iz PSOC-a su izvukli podatke o pacijentima kako bi postavili hipotezu i, što je prilično neverovatno, pokazali da ECM ukrućenje na kraju pokreće rast tumora. Oni su demistifikovali mnoge aspekte osnovne mehanike koji bi mogli da dovedu do ciljanih lekova, ali važan novi nalaz je mehanosenzitivno pokretanje bioaktivnog oslobađanja.“
Rad koji su Vei i njegov tim obavili u PSOC-u služi širim ciljevima programa koji je pokrenuo Odsek za biologiju raka Nacionalnog instituta za rak poznat kao Mreža fizičkih nauka-onkologija (PS-ON). Istraživači koji rade u ovom prostoru nastoje da bolje razumeju i kontrolišu rak primenom fizike, matematike, hemije i inženjerskih principa kako bi se pozabavili složenim izazovima u istraživanju raka, kaže Erik M. Džonson Čavaria, programski direktor za PS-ON.
Johnson Chavarria kaže: „Ovaj projekat PS-ON U01 pokazuje važnost transdisciplinarne saradnje u rješavanju otvorenih pitanja u istraživanju raka. Radujem se širem uticaju ovih fizičkih svojstava i mehaničkih nalaza između tumorskog mikrookruženja, ECM-a i egzozoma koji će imati na unapređenje istraživanja i terapija raka.“
Za buduće studije, istraživači žele da ispitaju načine na koje izlučevine egzosoma iz ćelija raka utiču na imune ćelije i ispitaju kako kanceri kooptiraju fibroblaste, ćelije koje pomažu u stvaranju vezivnog tkiva, kako bi stvorili gostoljubivije uslove u kojima će napredovati i metastazirati.
