Nova studija otkriva da terapija zračenjem (RT) potiskuje ključni protein koji se zove koštani morfogenetski protein i inhibitor aktivinske membrane (BAMBI) i aktivira imunosupresivne ćelije. Ovi efekti prigušuju kapacitet imunoloških ćelija koje se bore protiv raka i smanjuju efikasnost zračenja, izazivajući otpornost na terapiju kod pacijenata sa rakom, navodi se u radu objavljenom 15. decembra 2023. u časopisu Journal of Clinical Investigation.
Terapija zračenjem je uobičajen tretman raka koji ubija ćelije raka i aktivira imune ćelije za borbu protiv raka. Ipak, ovaj proces takođe regrutuje imunosupresivne ćelije kao što su supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC), ograničavajući efikasnost terapije zračenjem.
Istraživači sa Sveobuhvatnog centra za rak Univerziteta u Čikagu sproveli su studiju kako bi razumeli mehanizme koji leže u osnovi rezistencije na terapiju izazvanu MDSC. MDSC luče različite imunosupresive kao odgovor na RT. Jedan takav izlučeni protein, poznat kao transformišući faktor rasta-beta (TGF-β), igra ključnu ulogu u progresiji tumora. Stoga su istraživači mislili da bi ciljanje TGF-β moglo biti terapeutski koristan pristup kod pacijenata otpornih na terapiju zračenjem.
„Iako je poznato da TGF-β ima utvrđenu ulogu u supresiji imuniteta i migraciji MDSC-a, on je globalno izražen. Dakle, lekovi koji direktno ciljaju TGF-β mogu izazvati neželjene nuspojave. Stoga je ključno razumeti mehanizme koji regulišu TGF-β signalizacija u MDSC-ima tako da možemo indirektno ciljati TGF-β i imati bolje rezultate tretmana zračenjem“, rekao je Ralph Veichselbaum, MD, Daniel K. Ludvig istaknuti profesor usluge i katedre za radijaciju i ćelijsku onkologiju u UChicago Medicine.
BAMBI je lažni receptor, ili pseudoreceptor, koji oponaša TGF-β receptor. Poznato je da potiskuje TGF-β signalizaciju i da je uključen u supresiju tumora.
Istraživački tim, predvođen dr Liangliang Vangom, docentom za istraživanje u laboratoriji Veichselbaum, analizirao je podatke o transkriptomima pacijenata sa rakom i otkrio da pacijenti sa većom ekspresijom BAMBI pokazuju produženo ukupno preživljavanje kod četiri tipa tumora: bubreg, bubrežni čist ćelijski karcinom; karcinom bubrežnih papilarnih ćelija; feohromocitom i paragangliom; i karcinom endometrijuma tela materice.
Štaviše, BAMBI je bio visoko izražen u imunim ćelijama poput monocita i makrofaga u poređenju sa drugim populacijama ćelija kod pacijenata sa melanomom i kolorektalnim karcinomom.
„Izuzetno je videti značajno smanjenje nivoa BAMBI samo u MDSC-ima koji infiltriraju tumor, a ne u drugim imunim ili tumorskim tipovima ćelija nakon tretmana zračenjem“, rekao je Veichselbaum. „Bili smo zainteresovani da razumemo mehanizam koji leži u osnovi smanjenja nivoa BAMBI izazvanog zračenjem u MDSC-ima.“
Veichselbaumov tim, u saradnji sa Chuan He, Ph.D., John T. Vilson Distinguished Service Profesor hemije u Čikagu, ranije je objavio studiju u Cancer Cell pokazujući povećane nivoe proteina poznatog kao ITH N6-metiladenozin RNK-vezujući protein F2 (ITHDF2) u MDSC nakon zračenja.
„U trenutnoj studiji, uspeli smo da reprodukujemo slične rezultate u drugoj grupi uzoraka pacijenata. Štaviše, primetili smo blisku interakciju između ITHDF2 i BAMBI u imunološkim ćelijama koje infiltriraju tumor, što ukazuje na to da ITHDF2 može igrati ključnu ulogu u regulišući BAMBI-jev izraz“, rekao je Vajhselbaum.
Tim je sproveo studije na životinjama kako bi testirao da li prekomerna ekspresija BAMBI u MDSC može potisnuti tumorsku infiltraciju MDSC kod miševa tretiranih zračenjem. Kao što se očekivalo, virusna isporuka BAMBI-a značajno je smanjila rast tumora i povećala preživljavanje. Zanimljivo je da je prekomerna ekspresija BAMBI-a takođe dodatno poboljšala rezultate imunoterapije kod ozračenih miševa.
Postoje mnoge farmakološke intervencije koje ciljaju na TGF-β. Pošto mnoge imaju toksične i nespecifične efekte, nove terapije kao što je BAMBI – koje indirektno ciljaju na TGF-β i ograničene su na ćelije supresora imuniteta – su posebno obećavajuće, jer ne samo da kontrolišu lokalni rast tumora, već mogu i da spreče širenje raka.
Studija „Epitrankripciona regulacija TGF-β pseudoreceptora BAMBI od strane m6 A/ITHDF2 pokreće ekstrinzičnu radiorezistenciju“, objavljena je u časopisu Journal of Clinical Investigation 15. decembra 2023.
