Tim naučnika sa Harvarda i Sloan Keteringa razvio je jedinjenja koja mogu da ciljaju i razgrađuju proteine povezane sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) i skoro udvostručio očekivani životni vek miševa sa rakom u laboratorijskim testovima.
Pošto degradacija ovih proteina blokira rast ćelija i odlaže napredovanje leukemije, njihov metod višeciljane degradacije proteina obećava stvaranje i isporuku terapeutskih molekula za inhibiciju više vrsta raka.
„Razvoj novih molekula koji razgrađuju nove mete za različite tipove karcinoma je ogromna oblast tekućih istraživanja u farmaceutskoj industriji, kao i u akademskim krugovima“, rekla je Kristina Vu, jedan od starijih autora ovog rada i vanredni profesor hemijske biologije. „Promenom ciljeva koji su degradirani, dobijamo sposobnost lečenja novih karcinoma.“
U radu, objavljenom u Cancer Cell, istraživači su detaljno opisali kako su razvili molekule degradatora DEG-35 i DEG-77, koji identifikuju i razgrađuju proteine koji doprinose nastanku raka. Autori su pokušali da razgrade dva proteina, IKZF2 i CK1α, na koje je bilo teško ciljati selektivno, a kamoli istovremeno. Testiranjem specifičnih hemijskih karakteristika da bi se promenio obim degradacije molekula, tim je uspeo da uspešno izabere jedan protein i uključi drugi da bi napravio njihove efikasne degradatore.
Rad je obavilo nekoliko članova Vooove laboratorije, uključujući Davida K. Miiamotoa, Nicole Curnutt, Nathan L. Tran i Venking Ksu, u saradnji sa Michael Kharasom, članom molekularne farmakologije na Institutu Sloan Kettering, i članovima njegove laboratorije .
Proteini povezani sa rakom i molekuli koji ih mogu razgraditi imaju značajan terapeutski potencijal. Molekuli koji razgrađuju mete kroz cereblon, protein kodiran CRBN genom, široko se koriste za lečenje višestrukog mijeloma. Međutim, postojeće strategije degradacije proteina su ograničene kada se bave agresivnim karcinomima kao što je AML.
Istraživački tim je prilagodio klasu molekula koji deluju kao „molekularni lepak“, zatvarajući interakcije proteina i proteina zajedno kako bi promovisali degradaciju jedne od meta. Čineći to, ova jedinjenja su stvorila novi prostor za ciljanje proteina koji promovišu rak za koje se nekada smatralo da su nedostupni.
Svojom stručnošću u ciljanoj degradaciji proteina i ovoj klasi molekula, Voo-ova laboratorija je proizvela niz jedinjenja i testirala ih u kulturi tkiva pre nego što je najbolja poslala u Kharas laboratoriju. Čineći to, razvili su obećavajuće molekule koji su uspešno otkrili molekularne detalje o interakcijama na površini vezivanja proteina.
Kharas Lab, koja je obavila opsežna istraživanja mijeloične leukemije, testirala je molekule u ćelijama, a zatim je izvršila in vivo studije ubrizgavanjem jedinjenja miševima obolelim od raka. Jedna injekcija DEG-77 kod miševa dovela je do degradacije IKZF2 i CK1α u koštanoj srži i leukemijskim ćelijama u slezini. Posle 24 sata, ćelije leukemije u krvi miševa, koštanoj srži i slezini pretrpele su povećanu apoptozu i diferencijaciju mijeloida, smanjujući njihovu sposobnost formiranja kolonija. Miševi tretirani DEG-77 imali su značajno produženo preživljavanje od 66 dana u poređenju sa 35 dana bez gubitka ukupne telesne težine.
U budućnosti, Voo i Kharas su optimisti da će njihova jedinjenja i strategije razgradnje proteina biti korisne u razvoju lekova za lečenje širokog spektra karcinoma.
„U budućnosti bismo želeli da pređemo sa mešavine alata, neke vrste dokaza koncepta, na oralno dostupno jedinjenje koje će biti testirano na ljudima“, rekao je Kharas. „Ovo je zaista jedan od najuzbudljivijih pristupa u laboratoriji jer ima najveći potencijal da se stavi u pacijente.“
„Već gledamo kako možemo da koristimo iste mete za druge vrste raka“, rekao je Vu. „Naša grupa počinje da razmatra rak jajnika sa dodatnim saradnicima.“
