Kako ćelije raka rastu, one pumpaju metaboličke nusproizvode kao što je mlečna kiselina u mikrookruženje tumora. Iscrpljene T ćelije—koje su izgubile svoju snagu u borbi protiv raka—troše ovu mlečnu kiselinu, koja dodatno iscrpljuje njihovu energiju, prema novom istraživanju Univerziteta u Pitsburgu i UPMC Hillman Cancer Centra.
Kada su istraživači blokirali protein koji uvozi mlečnu kiselinu u ćelije, iscrpljene T ćelije su dobile novi život, što je dovelo do poboljšane kontrole tumora kod mišjih modela raka. Nalazi su objavljeni u časopisu Imunologija prirode.
„Blokiranje pristupa inhibicijskim metabolitima je potpuno novo shvatanje kako možemo da oživimo imuni sistem“, rekao je stariji autor dr Greg Delgofe. profesor imunologije u Pittu i direktor Centra za mikrookruženje tumora u UPMC Hillman.
„Često mislimo da su iscrpljene T ćelije beskorisne, ali ova studija pokazuje da zapravo možemo izvući sok iz ovih ćelija blokiranjem negativnih efekata mikrookruženja tumora.“
Kada su stalno izložene tumorima, T ćelije progresivno postaju manje efikasne zbog ekspresije kohibitornih receptora koji deluju kao kočnice. Progenitorske iscrpljene T ćelije, koje i dalje zadržavaju neku funkciju ubijanja raka, mogu se dalje pogoršati do konačno iscrpljenog stanja. Većina imunoterapije, uključujući lekove inhibitore kontrolne tačke anti-PD1 i anti-CTLA4, pokušavaju da oslobode ove kočnice blokiranjem kohibitornih receptora.
„Inhibitori kontrolnih tačaka, koji su glavno oružje u našem imunoterapijskom arsenalu, bili su neverovatno uspešni za neke pacijente sa određenim karcinomima, ali je takođe bilo mnogo neuspeha, i oni nisu promenili igru koje smo očekivali kod mnogih karcinoma“, rekao je Delgofe. „Postoji samo toliko toga što možete učiniti tako što ćete skinuti nogu sa kočnice.
U potrazi za novim načinima za pokretanje umornih T ćelija, Delgoffe i prvi autor Ronal Peralta, doktor nauka, postdoktorski saradnik u Delgoffeovoj laboratoriji, počeli su posmatranjem porodice proteina zvanih nosači rastvora, koji transportuju hranljive materije u ćelije.
„Iscrpljene T ćelije su opširno proučavane u smislu onoga što više ne mogu da rade“, rekao je Peralta. „Ali šta rade iscrpljene T ćelije? Šta jedu? Kojim hranljivim materijama imaju pristup? Ova pitanja su bila početna tačka naše studije.“
Peralta je otkrio da je nosač rastvora nazvan MCT11, koji uvozi mlečnu kiselinu, dramatično povećan u terminalno iscrpljenim T ćelijama u poređenju sa njihovim progenitorskim verzijama, što sugeriše da mlečna kiselina doprinosi gubitku funkcije.
Kada je izbrisao gen koji kodira MCT11 kod miševa ili blokirao protein monoklonskim antitelom, T ćelije su unosile manje mlečne kiseline i pokazale poboljšanu funkcionalnost i kontrolu tumora na mišjim modelima melanoma, kolorektalnog karcinoma i raka glave i vrata.
Ako su kohibitorni receptori koji dovode do iscrpljivanja T ćelija kočnice na automobilu, mlečna kiselina je poput gasa lošeg kvaliteta kontaminiranog prljavštinom i česticama koje ometaju performanse vozila. Blokiranjem pristupa benzinskoj stanici koja prodaje ovo gorivo ispod standarda, automobil pristupa boljem gasu koji poboljšava njegove performanse – baš kao što blokiranje MCT11 sprečava T ćelije da pristupe mlečnoj kiselini koja ometa njihovu funkciju.
„Kada se oslobodimo MCT11, nema razlike u ekspresiji kohibitornih receptora na T ćelijama“, objasnio je Delgoffe. „One su još uvek tehnički iscrpljene, ali se ponašaju kao funkcionalne T ćelije jer smo prekinuli dovod ovog lošeg metabolita, mlečne kiseline.“
Istraživači su otkrili da antitelo MCT11 podstiče uklanjanje tumora kod miševa kada se daje samostalno, ali je bilo još efikasnije kada se kombinuje sa anti-PD1.
Preko svoje nove spinout kompanije, Delgoffe i Peralta sada rade na optimizaciji MCT antitela za efikasnost u ljudskim T ćelijama, sa ciljem da ga testiraju u budućim kliničkim ispitivanjima.
Prema Peralti, MCT11 je atraktivna terapeutska meta jer se skoro isključivo eksprimuje u iscrpljenim T ćelijama, koje su koncentrisane u tumorima. To znači da lekovi koji ciljaju na MCT11 mogu imati manje neželjenih efekata od tradicionalnih imunoterapija kao što je anti-PD-1, koji deluju na T ćelije u celom telu.
„Ovo istraživanje je zaista uzbudljivo jer je dokaz koncepta da ciljanje na to kako T ćelije interaguju sa metabolitima u svom okruženju može promovisati bolje ishode kod raka“, rekao je Peralta. „To otvara vrata za istraživanje kako možemo da idemo za drugim ciljevima u imunim ćelijama za lečenje raka i mnogih drugih bolesti.“
