Prekomerna proizvodnja urođenih limfoidnih ćelija Grupe 2 ili ILC2 – vrste belih krvnih zrnaca – ponekad može da pogorša stanja kao što su bronhijalna astma, hronični rinosinusitis, atopijski dermatitis i fibroza organa kroz preterani imuni odgovor. Iako postoje imunomodulatorni lekovi koji mogu da potisnu pomoćne T (Th2) ćelije tipa 2, trenutno nedostaju lekovi koji bi mogli da potisnu ILC2.
Sada, međutim, u revolucionarnoj studiji koja bi mogla da dovede do razvoja nove terapijske strategije usmerene na ILC2, istraživači predvođeni vanrednim profesorom Arifumi Ivatom iz Univerzitetske bolnice Čiba, Japan, identifikovali su molekularne procese ključne za sazrevanje ILC2.
„Iako je jasno da Th2 ćelije i ILC2 igraju centralnu ulogu u alergijskim bolestima, mehanizmi diferencijacije Th2 i razvoja ILC2 in vivo su uglavnom bili nepoznati“, kaže dr Ivata, objašnjavajući razloge za istraživanje. Zajedno sa dr Ivatom, Hiroki Furuia, Iosuke Toda i Hiroshi Nakajima, svi sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Čiba, bili su deo ove studije objavljene u Nature Communications 5. jula 2024. godine.
„Pošto alergijske bolesti mogu da se razbuktaju nakon ukidanja trenutnih lekova inhibitora citokina tipa 2, mi smo preduzeli ovu studiju da bismo razjasnili i kontrolisali uzvodnu regulaciju proizvodnje citokina tipa 2, tj. in vivo diferencijaciju Th2 ćelija i mehanizme razvoja ILC2, za koje verujemo su važna pitanja u kontroli alergijskih bolesti“, dodaje dr Ivata, objašnjavajući dalje specifičnosti njihovog istraživanja.
Sve bele ćelije potiču od „prekursorskih ćelija“, koje su ćelije sposobne da se diferenciraju u B ćelije, T ćelije i urođene limfoidne ćelije (ILC), uključujući ILC2. GATA3, protein koji proizvodi GATA3 gen kod ljudi, ključan je za pravilnu konverziju ćelija prekursora u ILC2.
U ovoj studiji, tim istraživača je otkrio da su regulatorni regioni u genomu, koji se nalaze na 500–764 kb nizvodno od Gata3, koji se nazivaju tandemski superpojačivači povezani sa GATA3 ili G3SE, odgovorni za podizanje nivoa GATA3 u koštanoj srži, što dalje dovodi do konverzije ćelija prekursora u ILC2s.
Koristeći genetski modifikovane miševe sa nedostatkom G3SE i metodama kao što su jednoćelijsko sekvenciranje RNK i protočna citometrija, otkrili su da je mehanizam indukcije GATA3 ključan tokom kasne faze proizvodnje ILC2. Pošto miševima nedostaje G3SE, nivoi GATA3 nisu dovoljno porasli tokom ove faze sazrevanja prekursora, i kao rezultat toga, istraživači su otkrili da su miševi sa nedostatkom G3SE imali značajno niske nivoe ILC2.
„Otkrili smo novi kasni stadijum prekursora posvećen ILC2 u diferencijaciji ILC2. Takođe smo otkrili da je indukcija ekspresije GATA3 od strane ILC2-specifičnih GATA3 super-pojačivača od suštinskog značaja za diferencijaciju kasnih prekursora vezanih za ILC2 do sazrevanja ILC2,“ kaže dr Ivata.
Međutim, upoređujući ćelije miševa divljeg tipa i onih od miševa sa nedostatkom G3SE, istraživači su otkrili da povišenje u GATA3 indukuje diferencijaciju ILC2 kroz srednji korak, gde se povećavaju nivoi proteina zvanog CNOT6L. Zbog toga bi ciljanje gena koji je proizveo ovaj protein moglo smanjiti nivoe ILC2 u telu. Ovi nalazi ukazuju na to da bi u budućnosti genske terapije koje ciljaju CNOT6L mogle pomoći u izbjegavanju pretjeranih imunoloških odgovora zbog ILC2, pomažući u upravljanju nizom bolesti.
„Iako ovi nalazi ne uspevaju direktno da promene živote pacijenata, dalje razjašnjavanje mehanizma diferencijacije specifičnog za ILC2 i razvoj regulatornih mehanizama identifikovanih u ovoj studiji može pomoći u razvoju novih i kurativnih terapija za refraktorne patologije alergijskih bolesti“, zaključuje dr. Ivata.
