Jedna od prvih studija koja je pokušala da leči srčanu insuficijenciju u ranoj fazi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nije ispunila svoj primarni cilj, ali je unapred planirana analiza podgrupa otkrila statistički značajan efekat lečenja kod pacijenata koji nisu uzimali SGLT2 inhibitore ili GLP- 1 RA, koji su antidijabetički lekovi koji takođe imaju koristi za srce. Istraživanje je predstavljeno na godišnjoj naučnoj sesiji Američkog koledža za kardiologiju.
Smanjenje sposobnosti za vežbanje je obeležje progresije do očigledne srčane insuficijencije. Međunarodno ispitivanje ARISE-HF osmišljeno je da testira efikasnost ispitivanog leka AT-001 u stabilizaciji kapaciteta vežbanja kod pacijenata sa dijabetičkom kardiomiopatijom.
Primarna krajnja tačka studije bila je razlika u maksimalnoj količini kiseonika koju je svaki pacijent mogao da unese (vršni VO2) između placebo grupe i grupe koja je primala višu dozu AT-001 u vremenu od početnog testa vežbanja pri ulasku u studiju, a zatim 15 meseci kasnije.
„Iako naša primarna krajnja tačka nije bila statistički značajna, u ovim rezultatima postoje ohrabrujući signali koji povećavaju entuzijazam da se dalje procenjuju efekti AT-001 na dijabetičku kardiomiopatiju“, rekao je James Januzzi, MD, profesor medicine porodice Hutter na medicinskoj školi Harvard, kardiolog u Opštoj bolnici u Masačusetsu, direktor ispitivanja srčane insuficijencije na Baim institutu za klinička istraživanja i glavni autor studije.
„Ovi rezultati takođe govore o važnosti da se nastavi fokusiranje na ranije prepoznavanje rizika od srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom i na započinjanje lečenja pre nego što stanje napreduje u očiglednu srčanu insuficijenciju.“
Dijabetička kardiomiopatija je bolest u kojoj hronično visoki nivoi glukoze u krvi (hiperglikemija) oštećuju srčani mišić, što vremenom dovodi do srčane insuficijencije. Ono što razlikuje dijabetičku kardiomiopatiju od drugih oblika srčanih bolesti je to što ljudi sa ovim stanjem uglavnom nemaju bolest koronarnih arterija, bolest srčanih zalistaka ili druge uzroke srčane insuficijencije, rekao je Januzzi.
Procenjuje se da oko 1 od 5 osoba sa dijabetesom ima dijabetičku kardiomiopatiju, iako možda nisu svesni toga jer u početku stanje nema simptome.
AT-001 deluje tako što sprečava enzim, aldoza reduktazu, da razgradi glukozu u drugu vrstu šećera, zvanu sorbitol, koji može oštetiti srčano tkivo izazivajući ukočenje srčanog mišića i pogoršanje funkcije srca tokom vremena. Trenutno ne postoje odobreni tretmani koji ciljaju na osnovne promene koje dovode do dijabetičke kardiomiopatije i njene progresije do otvorene srčane insuficijencije, rekao je Januzzi.
Ispitivanje ARISE-HF uključilo je 691 pacijenta (medijana starosti 67 godina), od kojih su polovina bile žene, na 62 lokacije širom sveta. Pacijenti su imali dijabetes tipa 2 u proseku 14 godina. Iako nisu imali simptome srčane insuficijencije ili blokade u arterijama koje vode krv do srca, svi su imali strukturnu srčanu bolest ili abnormalne srčane biomarkere koji su ih klasifikovali kao „pre-srčane insuficijencije“, što ih dovodi u visok rizik od razvoja očiglednih simptoma dijagnoza.
Prilikom ulaska u studiju, 38% pacijenata je uzimalo inhibitore kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2) ili agoniste receptora peptida-1 sličnih glukagonu (GLP-1 RA), lekove za dijabetes za koje se pokazalo da imaju blagotvorno dejstvo na bolesti srca , uključujući smanjenje srčane insuficijencije, srčanih udara i moždanog udara.
Pacijenti su nasumično raspoređeni da primaju dva puta dnevno doze od 1.000 mg ili 1.500 mg AT-001 ili placeba. Prilikom ulaska u studiju i ponovo 15 meseci kasnije, svaki pacijent je podvrgnut kardiopulmonalnom testu vežbanja, koji meri nivoe kiseonika i ugljen-dioksida u krvi i količinu vazduha koju pluća mogu da unesu.
Srednji maksimum VO2 pacijenata – maksimalna količina kiseonika koju su mogli da unesu – pri ulasku u studiju bila je 15,7, rekao je Januzzi, što je znatno ispod proseka od oko 27 za muškarca starosti 65 ili više godina i oko 23 za ženu u iste starosne grupe.
„Njihov dramatično smanjen vršni VO2 ukazuje na veoma oštećenu populaciju sa velikom verovatnoćom progresije do simptomatske srčane insuficijencije“, rekao je Januzzi.
Sekundarne krajnje tačke uključivale su promene u ukupnom nivou fizičke aktivnosti pacijenata iu njihovoj percepciji simptoma i kvaliteta života. Istraživači su takođe sproveli unapred planiranu analizu podgrupa upoređujući ishode za pacijente koji su bili ili nisu bili na SGLT2 inhibitorima ili GLP-1 RA na početku.
Nakon 15 meseci, u primarnom poređenju pacijenata lečenih višom dozom AT-001 sa pacijentima u placebo grupi, oni u grupi AT-001 nisu primetili pogoršanje vršnog VO2, dok su oni u placebo grupi imali statistički značajan smanjenje. Prosečna razlika u vršnom VO2 između dve grupe bila je 0,3, što nije bilo statistički značajno, rekao je Januzzi. Rezultati za sekundarne krajnje tačke takođe nisu dostigli statistički značaj.
Međutim, u unapred planiranoj analizi podgrupe koja je posmatrala samo pacijente koji su uzimali ili nisu uzimali SGLT2 inhibitore ili GLP-1RAs, prosečna razlika u vršnom VO2 između AT-001 grupe i placebo grupe bila je 0,64, što je bilo i statistički i klinički značajno , rekao je Januzzi.
„Ovo je istraživački nalaz, ali nivo razlike u vršnom VO2 može se prevesti u povećanu sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti sa manje napora“, rekao je on.
Prvobitni plan za studiju je uključivao opciju lečenja pacijenata dodatnih 12 meseci, za ukupno 27 meseci praćenja, rekao je Januzzi. Međutim, studija je pokrenuta neposredno pre početka pandemije COVID-19, što je dovelo do odlaganja zapošljavanja. Kao rezultat toga, sponzor je odlučio da prekine studiju u roku od 15 meseci.
„Nikada nećemo znati da li bi duže trajanje lečenja dovelo do toga da više pacijenata – verovatno uključujući i one koji uzimaju lekove koji imaju koristi za srce – postižu poboljšanja u vršnom VO2“, rekao je Januzzi.
Drugo moguće ograničenje studije, rekao je Januzzi, je da su svi upisani pacijenti imali dobro kontrolisane nivoe glukoze u krvi, što je bio uslov za odobrenje studije od strane američke Uprave za hranu i lekove.
„Može biti da, iako su naši pacijenti imali dijabetičku kardioopatiju u ranoj fazi, jer je njihov nivo glukoze u krvi bio tako dobro kontrolisan, stanje je napredovalo veoma sporo“, rekao je on.
Sve u svemu, rekao je Januzzi, studija je „pokazala podnošljivost i sigurnost veoma snažnog agensa sa potencijalnom primenom u širokom spektru komplikacija dijabetesa“.
