Tim istraživača na Univerzitetu u Mičigenu za zdravlje Rogel Cancer Center dizajnirao je molekul koji ometa signalizaciju posredovanu dva ključna pokretača otpornosti na terapiju raka. Dizajn i pretklinička evaluacija inhibitora, MTKS-531, objavljena je u časopisu Nature Cancer.
Istraživači, predvođeni dr Judith Sebolt-Leopold, otkrili su MTKS-531, inhibitor kinaze sa sposobnošću da selektivno blokira receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) i fosfatidilinozitol 3-OH kinazu (PI3K).
„Dvojnim ciljanjem EGFR i PI3K, MTKS-531 deluje tako da isključuje mehanizme za bekstvo koje tumori koriste da bi se oduprli lečenju. Kod određenih karcinoma, kao što su karcinomi skvamoznih ćelija glave i vrata, poznato je da svaka od ovih kinaza posreduje u otpornosti na inhibiciju od drugog“, rekao je Sebolt-Leopold, istraživač radiologije i farmakologije na Michigan Medicine i ko-vođa Rogelovog programa razvojne terapije.“
Studija pokazuje da je na modelima miševa, MTKS-531 doveo do regresije tumora u višestrukim modelima raka glave i vrata i da se dobro tolerisao. Štaviše, pokazalo se da je MTKS-531, u kombinaciji sa lekovima koji ciljaju na RAS put, veoma efikasan protiv KRAS-mutiranih gastrointestinalnih tumora koji potiču iz debelog creva ili pankreasa.
Drugi PI3K inhibitori su povezani sa hiperglikemijom, koja može biti dovoljno ozbiljna da se lečenje mora prekinuti. MTKS-531 ne dovodi do ovog neželjenog efekta, što ukazuje da bi mogao postati manje toksična opcija lečenja.
Inovativni dizajn MTKS-531 postignut je pristupom računarske hemije, koji su predvodili Sebolt-Leopold i dr Kristofer Vajthed, bivši član Leopold laboratorijskog tima, a trenutno glavni operativni direktor MEKanistic Therapeutics, Inc. Timski rad Vajtheda i Sebolt-Leopolda počeo je pre više od 20 godina kada su oba naučnika sarađivala na Pfizerovom programu MEK inhibitora.
Sebolt-Leopold kaže da je MTKS-531 demonstracija njihove stalne posvećenosti unapređenju istraživanja raka otkrivanjem i unapređenjem terapije prve klase.
„U laboratorijama farmaceutskih kompanija često nemamo priliku da detaljno modelujemo kliničke aplikacije vodećih kandidata“, rekao je Sebolt-Leopold. „U Michigan Medicine, imam jedinstvenu priliku da proširim svoje istraživanje o molekularno ciljanim agensima na više translacijski nivo.“
Napredne razvojne aktivnosti su u toku kako bi se podržala klinička evaluacija MTKS-531. Istraživači se nadaju da će ove studije na kraju dovesti do pokretanja kliničkih ispitivanja na pacijentima.
