Istraživački tim sa Medicinskog fakulteta LKS, Univerziteta u Hong Kongu (HKUMed) otkrio je da somatsko brisanje tumorskog supresorskog gena AKTIP promoviše razvoj luminalnog raka dojke i otpornost na endokrinu terapiju. Nalazi su sada objavljeni u Cell Reports.
Rak dojke je najčešći rak i treći vodeći uzrok smrti od raka među ženama u Hong Kongu i može se klasifikovati u nekoliko molekularnih podtipova. Svaki podtip ima različite kliničke karakteristike, genetske profile i smernice za lečenje. Iako bolest može biti nasledna sa naslednim mutacijama u genima kao što je BRCA1, većina slučajeva raka dojke je somatski rezultat nenaslednih mutacija koje se dobijaju tokom života.
Luminalni rak dojke, koji eksprimira hormonski receptor nazvan estrogenski receptor α (ERα), najčešći je podtip i čini 60-70% svih slučajeva raka dojke. Pošto ćelije raka eksprimiraju ERα koji podstiče razvoj raka, ciljanje ERα pomoću terapeutskih agenasa (endokrina terapija) je kamen temeljac za lečenje luminalnog karcinoma dojke.
Međutim, jedna trećina pacijenata sa luminalnim karcinomom dojke koji u početku reaguju na endokrinu terapiju na kraju razvije otpornost na terapiju. Delecija AKTIP gena je primećena u oko 55% slučajeva luminalnog karcinoma dojke. Uprkos visokoj pojavi, posledica delecije gena je bila nepoznata.
Kroz pristupe multi-omike i molekularne biologije koji koriste ćelijske linije raka dojke, kliničke uzorke, model miša i organoide dobijene od pacijenata sa rakom, tim je napravio intrigantno otkriće da gubitak AKTIP gena promoviše rak dojke kroz povećanje nivoa ekspresije proteina ERα. U skladu sa posledicama za rak uočenim u ovim eksperimentalnim modelima, analiza podataka o pacijentima je pokazala da pacijenti sa luminalnim karcinomom dojke sa delecijom AKTIP gena imaju lošije preživljavanje.
Važno je da su ćelije raka dojke sa gubitkom AKTIP otporne na endokrinu terapiju. Ova endokrina rezistencija je posledica istovremene aktivacije drugog puta preživljavanja JAK2/STAT3, koji predstavlja alternativni put bekstva koji koriste ćelije raka kada je ERα inhibiran. Nadovezujući se na ovaj nalaz, tim je dalje otkrio da blokiranje ovog alternativnog puta bekstva dodavanjem inhibitora JAK2/STAT3 može prevazići otpor.
Ova studija je identifikovala novu aberaciju pokretača luminalnog karcinoma dojke i terapijske mogućnosti ciljanja tumora dojke sa brisanjem AKTIP gena.
„Predstavljamo jasne dokaze da je delecija AKTIP prognostički i terapeutski relevantna hromozomska mutacija u luminalnom karcinomu dojke. Naši nalazi da JAK2/STAT3 inhibitor može preokrenuti endokrinu rezistenciju uzrokovanu brisanjem AKTIP-a treba dalje istražiti. Genomski podaci iz profila DNK tumora sve više vode brigu o raku u kojoj se prilagođena terapija može formulisati na osnovu statusa gena pacijenta sa rakom. Ovaj pristup precizne medicine može efikasno da ubije ćelije tumora sa manje toksičnih neželjenih efekata. Uključivanje statusa AKTIP gena kao prediktivnog biomarkera može poboljšati tretman strategija za luminalni karcinom dojke“, objasnila je dr Lidia Cheung Vai-ting, docent na Školi biomedicinskih nauka, HKUMed.
