Šta uzrokuje da starimo? Novi „satovi“ koje su razvili istraživači mogu pomoći da se ukaže na odgovore. Istraživači iz Brigama i Ženske bolnice, jednog od osnivača zdravstvenog sistema Mass General Brigham, otkrivaju novi oblik epigenetskog sata — model mašinskog učenja dizajniran da predvidi biološku starost na osnovu strukture DNK.
Novi model pravi razliku između genetskih razlika koje usporavaju i ubrzavaju starenje, predviđa biološku starost i procenjuje intervencije protiv starenja sa povećanom tačnošću. Rezultati su objavljeni u Nature Aging.
„Prethodni satovi su smatrali vezu između obrazaca metilacije i karakteristika za koje znamo da su u korelaciji sa starenjem, ali nam ne govore koji faktori uzrokuju brže ili sporije starenje nečijeg tela. Napravili smo prvi sat koji pravi razliku između uzroka i posledice“, rekao je odgovarajući autor dr Vadim Gladišev, glavni istraživač u Odeljenju za genetiku u BVH. „Naši satovi razlikuju promene koje ubrzavaju i suprotstavljaju starenju da bi predvideli biološku starost i procenili efikasnost intervencija starenja.“
Istraživači starenja odavno su priznali vezu između metilacije DNK—izmena naše genetske strukture koja oblikuje funkciju gena—i njenog uticaja na proces starenja. Posebno su specifični regioni naše DNK, poznati kao CpG mesta, snažnije povezani sa starenjem. Dok izbori načina života, poput pušenja i ishrane, utiču na metilaciju DNK, utiče i naše genetsko nasleđe, objašnjavajući zašto osobe sa sličnim životnim stilom mogu stare različitom brzinom.
Postojeći epigenetski satovi predviđaju biološku starost (stvarnu starost naših ćelija, a ne hronološki) koristeći obrasce metilacije DNK. Međutim, do sada, nijedan postojeći sat nije napravio razliku između razlika u metilaciji koje uzrokuju biološko starenje i onih koje su jednostavno povezane sa procesom starenja.
Koristeći veliki skup genetskih podataka, prvi autor Kejun (Albert) Iing, diplomirani student u laboratoriji Gladishev, izveo je Mendelovu Randomizaciju (EVMR) širom epigenoma, tehniku koja se koristi za randomizaciju podataka i uspostavljanje uzročne veze između strukture DNK i vidljivih osobina, na 20.509 CpG lokacija koje su uzročne za osam karakteristika povezanih sa starenjem.
Osam osobina povezanih sa starenjem uključivalo je životni vek, ekstremnu dugovečnost (definisanu kao preživljavanje iznad 90. percentila), zdravstveni vek (starost pri prvoj incidenci ozbiljne bolesti povezane sa starenjem), indeks slabosti (mera nečije slabosti zasnovana na akumulaciji zdravlja deficiti tokom njihovog životnog veka), samoocenjivanje zdravlja i tri široka merenja u vezi sa starenjem koja uključuju porodičnu istoriju, socioekonomski status i druge zdravstvene faktore.
Imajući na umu ove osobine i njihova povezana mesta DNK, Jing je stvorio tri modela, nazvana CausAge, opšti sat koji predviđa biološku starost zasnovanu na uzročnim DNK faktorima, i DamAge i AdaptAge, koji uključuju samo štetne ili zaštitne promene. Istraživači su zatim analizirali uzorke krvi 7.036 osoba starosti od 18 do 93 godine iz „Generation Scotland Cohort“ i na kraju obučili svoj model na podacima od 2.664 osobe u kohorti.
Sa ovim podacima, istraživači su razvili mapu koja tačno ukazuje na ljudske CpG lokacije koje uzrokuju biološko starenje. Ova mapa omogućava istraživačima da identifikuju biomarkere koji uzrokuju starenje i procene kako različite intervencije promovišu dugovečnost ili ubrzavaju starenje.
Naučnici su testirali validnost svojih satova na podacima prikupljenim od 4.651 osobe u Framinghamskoj studiji srca i Normativnoj studiji starenja. Otkrili su da je DamAge u korelaciji sa negativnim ishodima, uključujući smrtnost, a AdaptAge u korelaciji sa dugovječnošću, što sugeriše da oštećenja povezana sa godinama doprinose riziku od smrti, dok zaštitne promene u metilaciji DNK mogu doprineti dužem životnom veku.
Zatim su testirali sposobnost satova da procene biološku starost reprogramiranjem matičnih ćelija (transformisanjem specijalizovanih ćelija, poput ćelija kože, nazad u mlađe, manje definisano stanje gde se mogu razviti u različite tipove ćelija u telu). Kada se časovnici primenjuju na novotransformisane ćelije, oštećenje se smanjilo, što ukazuje na smanjenje oštećenja povezanih sa starenjem tokom reprogramiranja, dok AdaptAge nije pokazao poseban obrazac.
Konačno, tim je testirao performanse svojih satova u biološkim uzorcima pacijenata sa različitim hroničnim stanjima, uključujući rak i hipertenziju, kao i uzorke oštećene životnim stilom poput pušenja cigareta. Oštećenje se konstantno povećavalo u uslovima povezanim sa oštećenjem vezanim za starenje, dok se AdaptAge smanjivao, efikasno hvatajući zaštitne adaptacije.
„Starenje je složen proces i još uvek ne znamo koje intervencije protiv njega zapravo deluju“, rekao je Gladišev. „Naši nalazi predstavljaju korak napred za istraživanje starenja, omogućavajući nam da preciznije kvantifikujemo biološku starost i procenimo sposobnost novih intervencija starenja da produže dugovečnost.“
