Virusni ALS Ice Bucket Challenge pre nekoliko godina prikupio je velika sredstva koja su rezultirala otkrivanjem novih gena povezanih sa bolešću. Jedan od tih gena je NEK1, u kome su mutacije povezane sa čak 2% svih slučajeva ALS-a, što ga čini jednim od najpoznatijih uzroka bolesti.
Ali nije bilo poznato kako mutirani gen narušava funkciju motornog neurona i uzrokuje njegovu degeneraciju i smrt.
Naučnici iz Northvestern Medicine su po prvi put otkrili kako ovaj mutirani gen dovodi do ALS (amiotrofične lateralne skleroze). Njihovi nalazi su objavljeni u Science Advances u radu pod naslovom „Gubitak funkcije NEK1 kinaze povezane sa ALS-om narušava homeostazu mikrotubula i nuklearni uvoz“.
Istraživači su otkrili da mutacija uzrokuje dva problema u neuronu. Prvi je da uzrokuje da strukture koje podržavaju akson u neuronu postanu manje stabilne i podložne kolapsu. (Akson je kabl tanje od ljudske kose koji vodi od ćelije i šalje električne poruke drugim neuronima.)
Drugi problem koji su naučnici otkrili je da mutacija remeti sposobnost neurona da uvozi teret u obliku RNK ili proteina u svoje jezgro, proces koji se naziva nuklearni uvoz. Bez uvoza RNK—koja nosi uputstva iz DNK—i kritičnih proteina, operativna uloga jezgra za funkciju ćelije je poremećena.
„Osvetljavajući ova dva puta, sugerišemo da su ovo sjajni terapeutski ciljevi za bolest“, rekao je vodeći autor studije Evangelos Kiskinis, docent neurologije i neuronauke na Medicinskom fakultetu Univerziteta Severozapadni univerzitet Feinberg.
„Ovo otkriće je važno jer je veliki napredak u istraživanju ALS-a u poslednjih nekoliko godina otkriće da je nuklearni uvoz poremećen u drugim oblicima genetskog ALS-a“, rekao je Kiskinis. „Mi povezujemo ovaj novi uzrok ALS-a sa drugim genetskim uzrocima u kojima je isti proces poremećen.“
Glavno nerešeno pitanje na terenu je da li je ALS jedna bolest ili skup genetski različitih manjih verzija pod „kišobranom“ istih kliničkih problema, rekao je Kiskinis.
„Naše otkriće – istih destruktivnih mehanizama u drugim genetskim oblicima ALS – navodi nas da verujemo da je ovo ista bolest“, rekao je Kiskinis. „Ova nova svest je ključna za razvoj tretmana i za dizajniranje optimalnih kliničkih ispitivanja usmerenih na specifične populacije pacijenata sa ALS.“
ALS je razarajuća neurodegenerativna bolest u kojoj gornji i donji motorni neuroni u mozgu i kičmenoj moždini funkcionišu i umiru. To dovodi do gubitka voljnog pokreta mišića, što dovodi do paralize i eventualne smrti.
Strukturne komponente aksona nerva, koje su destabilizovane u ALS, su mikrotubule. Kiskinis je znao da lekovi protiv raka kao što je paklitaksel, koji ciljaju i zaustavljaju podelu ćelija raka, pomažu u stabilizaciji mikrotubula. Dakle, Northvestern tim je testirao ove lekove protiv raka na ALS modelima ljudskih neurona (napravljenim od matičnih ćelija pacijenata sa ALS). Lekovi su stabilizovali mikrotubule in vitro i obnovili sposobnost nervnih ćelija sa ALS mutacijom da funkcionišu.
Kiskinis kaže da bi bilo izuzetno teško koristiti takve lekove protiv raka za lečenje pacijenata sa ALS-om jer bi oni verovatno imali ozbiljne neželjene efekte i veoma uzak opseg doza jer mikrotubule koje preterano stabilizuju mogu biti toksične za neurone. Međutim, nalazi služe kao dokaz principa.
„Ovo sugeriše da je stabilizacija mikrotubula racionalan terapijski pristup kod ALS-a“, rekao je Kiskinis.
Kiskinis i njegov tim trenutno rade na preciznijem razumevanju kako NEK1 reguliše mikrotubule i nuklearni uvoz u ljudskim neuronima. Oni takođe razvijaju pristupe za povećanje funkcije NEK1 kako bi sprečili degeneraciju neurona u ALS.
