Novi aktivni farmaceutski sastojci postavljaju temelje za inovativne i bolje medicinske tretmane. Međutim, njihovo identifikovanje i, pre svega, proizvodnja hemijskom sintezom u laboratoriji nije loš podvig. Da bi se uhvatili u koštac sa optimalnim proizvodnim procesom, hemičari obično koriste pristup pokušaja i greške: oni izvode moguće metode za laboratorijsku sintezu iz poznatih hemijskih reakcija, a zatim testiraju svaku od njih eksperimentima, što je dugotrajan pristup koji je pun ćorsokaka. .
Sada su naučnici sa ETH Ciriha, zajedno sa istraživačima iz Roche Pharma Research and Earli Development, došli do pristupa zasnovanog na veštačkoj inteligenciji koji pomaže da se odredi najbolja metoda sinteze, uključujući njenu verovatnoću uspeha. Njihov rad je objavljen u časopisu Nature Chemistri.
„Naš metod može u velikoj meri da smanji broj potrebnih laboratorijskih eksperimenata“, objašnjava Kenet Ac, koji je razvio AI model kao doktorant zajedno sa profesorom Gisbertom Šnajderom na Institutu za farmaceutske nauke na ETH Cirihu.
Aktivni farmaceutski sastojci se obično sastoje od skele na koje su vezane takozvane funkcionalne grupe. To je ono što daje supstanci njenu visoko specifičnu biološku funkciju. Posao skele je da dovede funkcionalne grupe u definisano geometrijsko poravnanje tako da mogu da deluju na ciljani način. Zamislite komplet za konstrukciju dizalice, u kojem je okvir spojnih elemenata spojen vijcima na način da su funkcionalni sklopovi poput valjaka, vitla, točkova i kabine vozača pravilno raspoređeni jedan u odnosu na drugi.
Jedan od načina da se proizvedu lekovi sa novim ili poboljšanim lekovitim efektom uključuje postavljanje funkcionalnih grupa na nova mesta na skelama. Ovo može zvučati jednostavno i sigurno ne bi predstavljalo problem na modelu dizalice, ali je posebno teško u hemiji. To je zato što su skele, koje se prvenstveno sastoje od atoma ugljenika i vodonika, same po sebi praktično nereaktivne, što otežava njihovo povezivanje sa funkcionalnim atomima kao što su kiseonik, azot ili hlor. Da bi ovo uspelo, skele se prvo moraju hemijski aktivirati putem reakcija zaobilaženja.
Jedna metoda aktivacije koja otvara mnoge mogućnosti za različite funkcionalne grupe, barem na papiru, je borilacija. U ovom procesu, hemijska grupa koja sadrži element bor je vezana za atom ugljenika u skeli. Grupa bora se tada može jednostavno zameniti čitavim nizom medicinski efikasnih grupa.
„Iako borilacija ima veliki potencijal, reakciju je teško kontrolisati u laboratoriji. Zato je naša sveobuhvatna pretraga svetske literature pronašla samo nešto više od 1.700 naučnih radova na tu temu“, kaže Ac, opisujući početnu tačku svog rada.
Ideja je bila da se uzmu reakcije opisane u naučnoj literaturi i koriste ih za obuku AI modela, koji bi istraživački tim zatim mogao da iskoristi da razmotri nove molekule i identifikuje što je više moguće mesta na njima gde bi borilacija bila izvodljiva. Međutim, istraživači su na kraju nahranili svoj model samo delić literature koju su pronašli. Kako bi se osiguralo da model nije zaveden lažnim rezultatima nemarnog istraživanja, tim se ograničio na 38 posebno pouzdanih radova. Oni su opisali ukupno 1380 reakcija borilacije.
Da bi proširio skup podataka o obuci, tim je dopunio rezultate literature sa procenama 1.000 reakcija sprovedenih u automatizovanoj laboratoriji kojom upravlja Roche-ov odeljenje za istraživanje medicinske hemije. Ovo omogućava da se mnoge hemijske reakcije izvode u miligramskoj skali i analiziraju istovremeno.
„Kombinovanje laboratorijske automatizacije sa veštačkom inteligencijom ima ogroman potencijal da značajno poveća efikasnost u hemijskoj sintezi i istovremeno poboljša održivost“, kaže David Nippa, doktorant iz Rochea koji je realizovao projekat zajedno sa Atzom.
Prediktivne mogućnosti modela generisanog iz ovog skupa podataka su verifikovane korišćenjem šest poznatih molekula leka. U 5 od 6 slučajeva, eksperimentalno testiranje u laboratoriji potvrdilo je predviđena dodatna mesta. Model je bio jednako pouzdan kada je u pitanju identifikovanje mesta na skeli gde aktivacija nije moguća. Štaviše, odredio je optimalne uslove za reakcije aktivacije.
Zanimljivo je da su predviđanja postala još bolja kada su uključene 3D informacije o početnim materijalima, a ne samo njihove dvodimenzionalne hemijske formule. „Čini se da model razvija neku vrstu trodimenzionalnog hemijskog razumevanja“, kaže Atz.
Stopa uspeha predviđanja takođe je impresionirala istraživače iz Roche Pharma Research and Earli Development. U međuvremenu, uspešno su koristili metod da identifikuju mesta u postojećim lekovima gde se mogu uvesti dodatne aktivne grupe. Ovo im pomaže da brže razviju nove i efikasnije varijante poznatih aktivnih farmaceutskih sastojaka.
Atz i Schneider vide brojne druge moguće primene za AI modele koje su zasnovane na kombinaciji podataka iz verodostojne literature i eksperimenata sprovedenih u automatizovanoj laboratoriji. Na primer, ovaj pristup bi trebalo da omogući stvaranje efikasnih modela za druge reakcije aktivacije osim borilacije. Tim se takođe nada da će identifikovati širi spektar reakcija za dalju funkcionalizaciju borilovanih mesta.
Atz je sada uključen u ovaj dalji razvojni rad kao naučnik veštačke inteligencije u istraživanju medicinske hemije u Rocheu. „Veoma je uzbudljivo raditi na interfejsu akademskog istraživanja veštačke inteligencije i laboratorijske automatizacije. I zadovoljstvo je biti u mogućnosti da ovo unapredimo sa najboljim sadržajem i metodama“, kaže Atz.
Šnajder dodaje: „Ovaj inovativni projekat je još jedan izvanredan primer saradnje između akademske zajednice i industrije i pokazuje ogroman potencijal javno-privatnog partnerstva za Švajcarsku.“
