Fibroza jetre je povezana sa različitim povredama jetre, uključujući virusnu infekciju, upalu, prekomernu konzumaciju alkohola i metaboličku disfunkciju. Što je još važnije, broj pacijenata sa steatohepatitisom povezanim sa metaboličkom disfunkcijom (MASH) raste širom sveta.
Fibroza je kritična determinanta prognoze pacijenata sa oboljenjima jetre, ali trenutno nisu odobreni antifibrotični lekovi za lečenje fibroze jetre. Stoga su razjašnjavanje molekularnih mehanizama i identifikovanje meta koje se mogu podesiti lekovima neophodni da bi se ispunile nezadovoljene medicinske potrebe fibroze jetre.
Zvezdaste ćelije jetre (HSC), koje su rezidentne ćelije u jetri, skladište vitamin A i mirne su u normalnim uslovima. Kada se jednom aktiviraju kao odgovor na povredu jetre, HSC se diferenciraju u miofibroblaste i proizvode kolagen i proteine ekstracelularnog matriksa, što dovodi do remodeliranja tkiva i fibroze. Prema tome, molekuli koji kontrolišu proliferaciju i/ili aktivaciju HSC su atraktivne terapeutske mete.
U novoj studiji objavljenoj u Nature Communications, japanski istraživački tim je izvestio da je faktor rasta fibroblasta 18 (FGF18) ključni induktor proliferacije HSC i fibroze jetre. Koristeći različite miševe sa uslovnim nokautiranjem gena i eksperimentalne modele oštećenja jetre, tim je identifikovao FGF18 kao faktor rasta koji je posebno povećan u fibrotičnoj jetri. U normalnim uslovima, hepatociti i HSC su veoma slabo eksprimirali FGF18, ali je FGF18 bio dramatično povišen u fibroznim uslovima.
Hepatocitno-specifična delecija Fgf18 je poboljšala fibrozu jetre u patološkim stanjima, a prekomerna ekspresija Fgf18 indukovana fibrozom jetre je specifična za hepatocite. Jednoćelijsko RNK sekvenciranje je otkrilo da je broj HSC povećan u jetri miševa koji prekomerno eksprimiraju Fgf18 u hepatocitima.
Štaviše, in vitro eksperimenti su pokazali da FGF18 stimuliše proliferaciju HSC bez povećanja ekspresije profibrotičkih gena, kao što su kolageni ili Acta2. Kada se kombinuje sa drugim faktorima koji aktiviraju HSC i indukuju ekspresiju profibrotičnog gena, FGF18 promoviše fibrozu jetre kroz proliferaciju HSC. „Naši rezultati pokazuju da FGF18 može biti terapeutska meta za lečenje i prevenciju fibroze jetre kod ljudi“, rekao je profesor Hirojasu Nakano, odgovarajući autor ove studije na Univerzitetu Toho, Medicinski fakultet.
U različitim eksperimentalnim životinjskim modelima fibroze jetre, neophodna je prethodna indukcija zapaljenja jetre. Sa stanovišta skrininga lekova, teško je utvrditi da li lek u ovim slučajevima utiče na zapaljenje ili fibrozne procese. Nasuprot tome, miševi sa prekomernom ekspresijom FGF18 za hepatocite korišćeni u ovoj studiji pokazali su fibrozu jetre bez prethodne indukcije zapaljenja jetre.
„Naši miševi mogu biti novi životinjski model za direktno rešavanje fibroznog procesa za skrining antifibroznih lekova u jetri“, rekao je dr Juiči Cučija, prvi autor ove studije na Fakultetu farmaceutskih nauka Univerziteta Toho.
